部份中文克里唑蒂尼处方资料（仅供参考）
商品名：Xalkori gélule
英文名：crizotinib
中文名：克里唑蒂尼硬胶囊
生产商：辉瑞制药
药品介绍
近日,由辉瑞研发的口服靶向抗癌药Xalkori（crizotinib，克唑替尼）获欧盟委员会（EC）批准，用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者中的治疗。此前，Xalkori已获欧盟批准用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
在美国，Xalkori于今年3月获FDA批准用于ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。此次批准，使Xalkori成为ROS1阳性非小细胞肺癌治疗领域唯一一个由生物标志物驱动的靶向抗癌药
Xalkoi（crizotinib，克唑替尼）是一种靶向间变淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2011年获FDA批准用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
作用机理
克唑替尼是ALK受体酪氨酸激酶（RTK）及其致癌变体（即ALK融合事件和选定的ALK突变）的选择性小分子抑制剂。克唑替尼也是肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）RTK，ROS1（c-ros）和原始南泰斯（RON）受体的抑制剂。克唑替尼在生化测定中显示出对ALK，ROS1和c-Met激酶活性的浓度依赖性抑制，在基于细胞的测定中抑制了磷酸化和调节的激酶依赖性表型。克唑替尼在具有ALK融合事件（包括棘皮动物微管相关蛋白样4[EML4]-ALK和核磷素[NPM]-ALK），ROS1融合事件或具有扩增作用的肿瘤细胞系中表现出强效和选择性的生长抑制活性，并诱导了细胞凋亡。ALK或MET基因位点的序列。克唑替尼在带有表达ALK融合蛋白的肿瘤异种移植物的小鼠中显示出抗肿瘤功效，包括明显的细胞还原抗肿瘤活性。克唑替尼的抗肿瘤功效是剂量依赖性的，并且与体内肿瘤中ALK融合蛋白（包括EML4-ALK和NPM-ALK）的磷酸化的药效学抑制作用相关。克唑替尼在小鼠异种移植研究中也显示出显着的抗肿瘤活性，在该研究中，使用一组NIH-3T3细胞系生成肿瘤，这些细胞系经过工程改造以表达在人类肿瘤中鉴定出的关键ROS1融合蛋白。克唑替尼的抗肿瘤功效是剂量依赖性的，并且与体内ROS1磷酸化的抑制作用相关。
适应症
XALKORI作为单一疗法可用于：
•成人间变性变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗
•先前治疗过的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人的治疗
•治疗患有ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成年人
用法与用量
XALKORI的推荐剂量方案为每天两次250毫克（每天500毫克）连续服用。
如果错过了一个剂量，那么除非患者在下一次服药前不到6个小时，否则应在患者记得时立即服用，在这种情况下，患者不应服用错过的剂量。患者不应同时服用2剂，以弥补错过的剂量。
剂量调整
根据个人的安全性和耐受性，可能需要中断给药和/或减少剂量。在整个临床研究中用克唑替尼治疗ALK阳性或ROS1阳性NSCLC的1722例患者中，与给药中断相关的最常见不良反应（≥3％）是中性粒细胞减少，转氨酶升高，呕吐和恶心。与剂量减少相关的最常见不良反应（≥3％）是转氨酶升高和中性粒细胞减少。如果每天两次口服250 mg克唑替尼治疗的患者有必要降低剂量，则应按以下方式降低克唑替尼的剂量。
•首次减少剂量：XALKORI 200mg每天口服两次
•第二次减少剂量：XALKORI 250毫克，每天口服一次
•如果无法忍受每天口服一次的XALKORI 250mg，则永久停药
表1和2提供了针对血液学和非血液学毒性的剂量减量指南。对于每天两次两次低于250mg剂量的克唑替尼治疗的患者，则应遵循表1和表2中的剂量减量指南。
XALKORI剂量调整–血液学毒性a，b
CTCAE等级        XALKORI治疗
3年级       停药直至恢复到≤2级，然后以相同的剂量时间表恢复。
四年级      保留直到恢复到≤2级，然后在下一个较低的剂量下恢复。
a.除淋巴细胞减少外（除非与临床事件相关，例如机会性感染）。
b.对于中性粒细胞减少和白细胞减少症的患者。
C.美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准
d.如果复发，应暂停给药直至恢复至≤2级，然后应每天一次以250mg重新开始给药。如果进一步发生4级复发，必须永久停用XALKORI。
e.对于每天接受250 mg治疗或剂量降低至每天250mg的患者，在评估期间应中止治疗。
表2. XALKORI剂量调整–非血液学毒性(见原资料)
a.NCI不良事件通用术语标准
b.如果再次发生≥3级复发，则必须永久停用XALKORI。
C.对于每天接受250 mg治疗或剂量降低至每天250mg的患者，在评估期间应中止治疗。
d.请参阅第4.4和4.8节。
e.心率每分钟少于60次（bpm）。
F.永久停止复发。
肝功能不全
克唑替尼在肝脏中广泛代谢。肝功能不全的患者应谨慎使用克唑替尼治疗。
根据美国国家癌症研究所（NCI）分类，对于患有轻度肝功能不全（AST>正常上限（ULN），总胆红素≤ULN或任何AST和总胆红素> ULN的患者），不建议调整克唑替尼的起始剂量≤1.5×ULN）。对于中度肝功能不全（任何AST和总胆红素>1.5×ULN和≤3×ULN）的患者，推荐的克唑替尼起始剂量为200mg，每天两次。对于严重肝功能不全（任何AST和总胆红素>3×ULN）的患者，推荐的克唑替尼起始剂量为每天250mg。尚未对Child-Pugh分类的克唑替尼剂量调整对肝功能不全患者进行研究。
肾功能不全
对于轻度（60≤肌酐清除率[CLcr] <90mL/min）或中度（30≤CLcr<60mL/min）肾功能不全的患者，不建议调整起始剂量，因为人群药代动力学分析表明这些患者的稳态克唑替尼暴露量。严重肾功能不全（CLcr<30mL/min）的患者可能会增加克唑替尼的血浆浓度。对于严重肾功能不全的患者，不需要腹膜透析或血液透析，应将克唑替尼的起始剂量调整为每天口服250mg。至少在治疗4周后，根据个人安全性和耐受性，剂量可增加至每日两次，每次200mg。
老年
无需调整起始剂量。
小儿
克唑替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。
给药方法
胶囊应整个吞下，最好用水彻底吞咽，并且不得压碎，溶解或打开。他们可以带或不带食物一起服用。应避免使用葡萄柚或葡萄柚汁，因为它可能会增加克唑替尼的血浆浓度。应避免使用圣约翰草，因为它可能会降低克唑替尼的血浆浓度。
保质期
4年
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的存储条件。
容器的性质和内容
XALKORI 200毫克硬胶囊
HDPE瓶带有聚丙烯瓶盖，内含60个硬胶囊。
含10个硬胶囊的PVC箔水泡。
每个纸箱包含60个硬胶囊。
XALKORI 250毫克硬胶囊
HDPE瓶带有聚丙烯瓶盖，内含60个硬胶囊。
含10个硬胶囊的PVC箔水泡。
每个纸箱包含60粒硬胶囊。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7983/smpc
https://sante.lefigaro.fr/medicaments/2676279-xalkori-250mg-gelule-60
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Xalkori 250mg, gélule, boîte de 6plaquettes de 10
Xalkori est un médicament sous forme de gélule(60)à base de Crizotinib(250mg).
Autorisation de mise sur le marché le 23/10/2012 par PFIZER PFE FRANCE au prix de 5025,53€.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par XALKORI doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Test ALK
Une recherche du statut ALK par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par XALKORI (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour une information sur les tests utilisés dans les essais cliniques).
Le diagnostic de Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Posologie
La posologie recommandée de XALKORI chez les patients pédiatriques (de 6 ans à 18 ans) est en continu de :
· Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour
· Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour
· Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 400 mg (2 x 200mg) deux fois par jour
· Pour une surface corporelle de 1,52 à 1,69 m2 : 450 mg (1 x 200 mg + 1 x 250 mg) deux fois par jour
· Pour une surface corporelle≥ 1,70 m2 : 500 mg (2 x 250 mg) deux fois par jour
La posologie recommandée de XALKORI chez les jeunes adultes est de 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour en continu.
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée.
Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.
Ajustement de la posologie
Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment(≥3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des transaminases, des vomissements et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment(≥3%) associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous.
Chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans :
· Première réduction de la posologie:
o Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour
o Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour
o Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour
o Pour une surface corporelle≥ 1,52 m2 : 400 mg (2 x 200 mg) deux fois par jour
· Deuxième réduction de la posologie :
o Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : se référer à une demande d'ATU nominative
o Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour
o Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour
o Pour une surface corporelle≥ 1,52 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour
· Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer XALKORI après la deuxième réduction de dose.
Chez les jeunes adultes :
· Première réduction de la posologie : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour
· Deuxième réduction de la posologie : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour
· Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer XALKORI après la deuxième réduction de dose.
Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et non- hématologique sont décrites dans les Tableaux 1 et 2.
Tableau 1. Ajustement de la posologie de XALKORI - Toxicités hématologiquesa,b
Grade CTCAEc  Traitement par XALKORI
Grade 3 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤2, puis reprendre à  la même posologie
Grade 4 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤2, puis reprendre à la posologie inférieured,e
a. Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).
b. Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.
c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.
d. En cas de réapparition après la première réduction de posologie, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade ≤2, puis le traitement doit être repris à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4.
e. Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation.
Tableau 2. Ajustement de la posologie de XALKORI - Toxicités non-hématologiques
Grade CTCAEa Traitement par XALKORI
Augmentation de l'alanine aminotransférase(ALAT)ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade £ 1 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie et augmenter à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie si le traitement est bien toléré d'un point de vue cliniqueb,c
Grade CTCAEa Traitement par XALKORI
Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) Arrêter définitivement
Pneumopathie interstitielle(PID)de tout grade Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquéed
Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieureb,c
Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 Arrêter définitivement
Bradycardie de Grade 2 ou 3d,e Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. eva luer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à  un  grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieurec jusqu'à résolution à un  grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence  dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale.
Bradycardie de Grade 4d,e,f Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie jusqu'à  résolution  à  un  grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte, et surveiller fréquemment. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence  dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale.
Atteinte oculaire de Grade 4(perte de la vision)Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère
a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.
b. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition  de  grade  ≥ 3.  Voir  rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.
c. Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation.
d. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.
e. Fréquence cardiaque inférieure à la valeur normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte.
f. Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition.
Atteinte hépatique
Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir tableau 2 et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la posologie initiale du crizotinib n'est recommandé chez les  patients  présentant  une  atteinte  hépatique  légère  (soit  ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5×LSN et ≤ 3 × LSN) est la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie. La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3×LSN) est la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤clairance de la créatinine [Clcr] < 90 ml/min) ou modérée (30 ≤Clcr<60 ml/min), puisque l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune modification cliniquement significative de l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre chez ces patients. Les concentrations plasmatiques du crizotinib peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). La posologie initiale du crizotinib doit être ajustée à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sur la sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques (<18 ans) atteints de Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif en  rechute ou réfractaire sont décrites aux sections 4.8 et 5.1.
Mode d'administration
Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse doivent être évités car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib ; le millepertuis doit être évité car il peut diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Gélules.
Gélule, blanc opaque et rose opaque, imprimée « Pfizer » sur la coiffe et « CRZ 200 » sur le corps.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
4 ans.
Précautions particulières de conservation:
Pas de précautions particulières de conservation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Plaquettes (PVC/Aluminium) contenant 10gélules.Chaque boite contient 60 gélules.