部份中文恩曲替尼处方资料（仅供参考）
英文名：Entrectinib
商品名：Rozlytrek Kaps
中文名：恩曲替尼胶囊
生产商：罗氏制药
药品简介
2020年08月04日，欧盟委员会（EC）已批准靶向抗癌药Rozlytrek（entrectinib）胶囊，用于治疗12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性实体瘤儿科及成人患者，具体为：疾病局部进展、转移或手术切除可能导致严重患病、且先前没有接受过NTRK抑制剂、没有令人满意的治疗选择的患者。
此外，EC还批准Rozlytrek，用于治疗先前没有接受过ROS1抑制剂的ROS1阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美国，Rozlytrek于2019年8月获批上述2个适应症。
Rozlytrek（Entrectinib）胶囊是罗氏第一个肿瘤不可知论（tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关，“不限癌种”）疗法，已在多种肿瘤类型中显示出持久缓解，包括已经扩散到大脑的肿瘤。
作用机理
Entrectinib是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA，TRKB和TRKC（分别由神经营养性酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1，NTRK2和NTRK3编码），原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS（ROS1）和间变性抑制剂淋巴瘤激酶（ALK），IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼的主要活性代谢物M5在体外的药效和抗TRK，ROS1和ALK的活性相似。
包含TRK，ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白通过下游信号传导通路的过度激活来驱动致瘤性潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。Entrectinib表现出对来自多种肿瘤类型（包括皮下和颅内肿瘤）的肿瘤细胞系的体外和体内抑制作用，这些肿瘤细胞带有NTRK，ROS1和ALK融合基因。
先前用其他抑制相同激酶的药物治疗可能会赋予对恩曲替尼耐药。恩曲替尼停用后在TRK激酶结构域中发现的抗性突变包括NTRK1（G595R，G667C）和NTRK3（G623R，G623E和G623K）。恩曲替尼停药后在ROS1激酶结构域中鉴定出的抗性突变包括G2032R，F2004C和F2004I。
恩曲替尼主要耐药的分子原因尚不清楚。因此，除了NTRK基因融合体外，是否还伴有致癌驱动因子会影响TRK抑制的功效，这一点尚不清楚。
适应症
Rozlytrek作为一种单一疗法，可用于治疗12岁及以上患有表达神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的实体瘤的成年和小儿患者，
-患有局部晚期，转移性疾病或可能通过手术切除导致严重发病的疾病，并且
-尚未接受过NTRK抑制剂的人
-没有令人满意的治疗选择。
Rozlytrek作为单药治疗可用于治疗ROS1阳性，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，这些患者以前未使用ROS1抑制剂治疗。
用法与用量
大人
成人的推荐剂量是每天600mg entrectinib。
小儿
对于12岁及12岁以上的小儿患者，推荐剂量为每天一次恩替替尼300mg/m2体表面积（BSA）。
儿科患者推荐剂量
体表面积（BSA）           每日一次
1.11平方米至1.50平方米    400毫克
≥1.51平方米              600毫克
治疗时间
建议用Rozlytrek治疗患者，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
延迟或错过剂量
如果错过了Rozlytrek的计划剂量，除非下次剂量在12小时内到期，否则患者可以补足该剂量。 如果在服用一定剂量的Rozlytrek后立即呕吐，患者可以重复该剂量。
剂量修改
如果出现特定的不良反应或根据处方者对患者安全性或耐受性的评估，不良反应的管理可能需要暂时中断，降低剂量或终止用Rozlytrek的治疗。
大人
对于成人，根据耐受性，Rozlytrek的剂量最多可减少2倍。 如果患者每天不能耐受200mg的剂量，则应永久终止Rozlytrek治疗。
成年患者的减量时间表
减量时间表            剂量水平
推荐剂量          每天一次600毫克
首次剂量减少      每天一次400毫克
减少第二剂        每天一次200毫克
小儿
对于12岁及以上的小儿患者，根据耐受性，Rozlytrek的剂量最多可减少2倍。
对于某些患者，需要间歇性给药方案以达到建议的减少的每周总儿科剂量。如果患者无法忍受最低的降低剂量，则应永久停止Rozlytrek治疗。
儿科患者减量时间表
作用       BSA为1.11平方米至1.50平方米   BSA≥1.51 m2
                  （每天一次）            （每天一次）
推荐剂量        400毫克                     600毫克
首次剂量减少    300毫克                     400毫克
减少第二剂   200毫克，每周5天               200毫克
CYP3A的强或中度抑制剂
应避免在成人和12岁以上的儿科患者中同时使用强效或中效CYP3A抑制剂。
对于成年人，如果不可避免的同时给药，则将强效或中度CYP3A抑制剂与Rozlytrek的使用应限制为14天，并且应减少Rozlytrek的剂量，具体如下：
•每天一次100毫克，与强效CYP3A抑制剂一起使用。
•每天一次200毫克，与中度CYP3A抑制剂合用。
停用伴随的强或中度CYP3A抑制剂后，可恢复在开始使用强或中度CYP3A抑制剂之前的Rozlytrek剂量。具有长半衰期的CYP3A4抑制剂可能需要一个清除期。
特殊人群
老年
≥65岁的患者无需调整剂量。
肝功能不全
对于轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。对中度和重度肝功能不全患者未进行恩曲替尼的研究。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。尚未对严重肾功能不全的患者进行恩曲替尼的研究。
小儿
尚未确定恩曲替尼在12岁以下儿童中的安全性和有效性。当前可用的数据在第4.8、5.1和5.2节中进行了描述，但无法就位置学提出建议。
给药方法
Rozlytrek用于口服。硬胶囊应完全吞服，并且切勿打开或溶解，因为胶囊中的物质非常苦。Rozlytrek可以带或不带食物一起服用，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁一起服用。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
保质期
30个月
特殊的储存注意事项
该药用产品不需要任何特殊的储存条件
容器的性质和内容
Rozlytrek 100毫克硬胶囊
HDPE瓶包含30个硬胶囊，带有防儿童打开，明显的密封盖和集成在盖子中的硅胶干燥剂。
Rozlytrek 200毫克硬胶囊
HDPE瓶装有90个硬胶囊，带有防儿童打开，明显的密封盖和集成在盖子中的硅胶干燥剂。
提示：以上中文处方资料不够完整，使用以原处方资料为准！
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11686/smpc%20e
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ROZLYTREK Kaps 100mg
Rozlytrek®
Roche Pharma(Schweiz) AG
«Rozlytrek» ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Entrectinibum.
Hilfsstoffe
Rozlytrek 100mg: Lactosum 65 mg.
Rozlytrek 200mg: Lactosum 130 mg, Flavum orangeatum (E110) 554,3 µg.
Kapselinhalt: Acidum tartaricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas.
Kapselhülle: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum flavum [E172(iii)] (für Rozlytrek 100 mg).
Druckfarbe: Lacca (E904), Propylenglycolum (E1520), Ammonii hydroxidi solutio concentrata, Indigocarmini lacca aluminica (E132).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Jede 100-mg-Hartkapsel enthält 100 mg Entrectinib.
Jede 200-mg-Hartkapsel enthält 200 mg Entrectinib.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Solide Tumoren
Rozlytrek als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren mit soliden Tumoren indiziert:
die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und
deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.
Rozlytrek ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen und primären ZNS-Tumoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)
Rozlytrek als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, metastasiertem NSCLC (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung/Anwendung
Allgemein
Patientenauswahl
Solide Tumoren
Für die Auswahl von Patienten mit NTRK-Fusion-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor ist ein validierter Assay erforderlich. Der NTRK-Fusion-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
NSCLC
Für die Auswahl von Patienten mit ROS1-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ist ein validierter Assay erforderlich. Der ROS1-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
Empfohlene Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei Erwachsenen beträgt einmal täglich 600 mg oral (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Patienten
Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, beträgt einmal täglich 300 mg/m2 Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) oral (siehe Tabelle 1) (siehe «Pharmakokinetik»).
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten
Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA)  Einmal tägliche Dosis
0,81-1,10 m2   300mg
1,11-1,50 m2   400mg
≥1,51 m2      600mg
herapiedauer
Es wird empfohlen, Patienten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Rozlytrek zu behandeln.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung unerwünschter Ereignisse kann, je nach Einschätzung der Sicherheit des Patienten oder der Verträglichkeit, durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Rozlytrek erfordern.
Erwachsene
Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden. Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen zur Dosisreduktion bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient eine einmal tägliche Dosis von 200 mg nicht verträgt.
Tabelle 2: Dosisreduzierungsplan für erwachsene Patienten
Dosisreduzierungsplan  Dosismenge
Anfangsdosis           600mg einmal täglich
Erste Dosisreduktion   400mg einmal täglich
Zweite Dosisreduktion  200mg einmal täglich
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01XE56
Wirkungsmechanismus
Entrectinib ist ein starker Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen TRKA, TRKB und TRKC (codiert von den Genen für die neurotrophen Tyrosinrezeptorkinasen [NTRK] NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3), der Tyrosinproteinkinase ROS (ROS1; codiert vom ROS1-Gen), einem Protoonkogen, und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK; codiert vom ALK-Gen). Der aktive Hauptmetabolit von Entrectinib M5 wies eine ähnliche Potenz und Aktivität in vitro auf.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Toxizitätsstudien mit Entrectinib in Ratten und Hunden wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Effekte auf ZNS, Haut, Leber und Hämatologie-Parameter beobachtet. In Hunden traten ausserdem gastrointestinale Toxizität und Verlängerung des QT/QTc-Intervalls auf.
In einer Studie in pigmentierten Ratten wurden nach oraler Behandlung mit Entrectinib Hornhautläsionen beobachtet.
Gentoxizität
Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) war Entrectinib nicht mutagen. In Kulturen humaner peripherer Blutlymphozyten (HPBL) wurde unter In-vitro-Bedingungen ein Potenzial für gestörte Chromosomensegregation (Aneugenizität) nachgewiesen. Im In-vivo-Mikrokerntest bei Ratten war Entrectinib nicht klastogen oder aneugen und induzierte in Comet-Assays bei Ratten keine DNA-Schädigung.
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Entrectinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Missbildungen des Fötus (einschliesslich Körperschliessungsdefekten und Fehlbildungen der Wirbel und Rippen) beobachtet. Bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosis wurden ein niedrigeres fötales Gewicht und eine verringerte Skelettknochenbildung beobachtet.
Fertilität
Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu bewerten. In den Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden wurden beim 2,4-Fachen bzw. 0,6-Fachen der klinischen Exposition mit Ausnahme von der dosisabhängigen Abnahme des Prostatagewichts bei männlichen Hunden keine Auswirkungen von Entrectinib auf Reproduktionsorgane festgestellt.
Juvenile Toxizität
In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinib-induzierten Befunden in adulten Ratten.
Weitere Daten
Entrectinib wurde nach oraler Behandlung von Ratten und Hunden im ZNS nachgewiesen. Die Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration betrugen bei Ratten 0,6 bis 1,5 und bei Hunden 1,4 bis 2,2.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
67280 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
Stand der Information
November 2020.