部份中文色瑞替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Zykadia  Capsule 
英文名：Ceritinib
中文名：色瑞替尼胶囊
生产商：诺华制药
药品简介
靶向抗癌药Zykadia获欧盟批准一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）
2017年7月3日，欧盟委员会（EC）已批准扩大Zykadia的适用人群，用于间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
此次批准，为欧洲既往未接受治疗（初治）和新确诊为ALK阳性晚期NSCLC患者群体提供了一个重要的一线治疗选择。在美国，Zykadia于今年5月底获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于转移性NSCLC的一线治疗。
Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。在美国和欧盟，Zykadia已分别于2014年和2015年获批，用于之前接受辉瑞Xalkori治疗后病情进展的ALK阳性NSCLC成人患者的二线治疗。
药理类别:ceritinib
药理类别:抗癌药物
孕妇用药分级
D级：
在对照的人体研究试验中显示该药物对胚胎有不良影响，若此药能带来之效益远超过其它药物的使用，因此即使在其危险性的存在下，仍可接受此药物用于怀孕妇女上。
结构式；Ceritinib structure.svg Ceritinib 5-Cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(4-piperidinil)fenil]-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidinediamina UpToDate UpToDate 连结
药理作用
Ceritinib为口服、高度选择性且强效的ALK抑制剂。Ceritinib在体外及体内会抑制ALK的自体磷酸化反应、ALK媒介之下游讯息传递蛋白质的磷酸化反应，以及ALK依赖性的癌细胞增生。
NSCLC中之ALK易位决定了形成的融合蛋白表现以及后续的ALK传讯异常。在大多数的NSCLC案例中，EML4为ALK的易位伙伴(translocation partner)；这会产生包含ALK的蛋白质激酶区段与EML4的N端部分融合形成的EML4-ALK融合蛋白质。Ceritinib经证实在体外有效对抗NSCLC 细胞株(H2228)中的EML4-ALK活性，进而抑制细胞增生，并且于H2228来源的异种移植的小鼠及大鼠中可使肿瘤缩小。
适应症
Zykadia 适用于在crizotinib治疗中恶化或无法耐受之ALK阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
用法用量
1.应于每天同一时间，每天一次口服给药。
2.建议剂量为每日1次，于同一时间口服使用750mg的剂量。
3.最大建议剂量为750mg。只要病患仍从治疗得到临床效益，即应持续治疗。
4.应搭配开水整颗吞服，不可咀嚼或咬碎胶囊。
5 必须空腹服用，且在服用Zykadia 剂量前后至少2小时内不应进食。
药动力学
吸收
病患接受口服投药后，约在4至6小时后达到ceritinib的最高血浆浓度(Cmax)。
分布
生体外，ceritinib与人类血浆蛋白的结合率约为97%，从50ng/ml至10,000ng/ml间呈现非浓度依赖性。相对于血浆，ceritinib分布于红血球些微偏多，平均体外血液对血浆的比值为1.35。
生体转化
体外试验证实CYP3A为参与ceritinib代谢清除的主要酵素。
口服投予单剂剂量为750mg的放射性ceritinib后，ceritinib为人体血浆中主要的循环成份。血浆中共找到11种低浓度的循环代谢产物，各种代谢产物于放射性AUC 比例中均≤2.3%。
排除
口服400至750mg单剂量ceritinib 后，ceritinib 的血浆排除半衰期(T1/2)几何平均介于31 至41小时之间。 Ceritinib每日口服给药下，在约第15天时达到稳定状态，其后即维持稳定，每日给药3周后累积比的几何平均为6.2。每日口服给药750mg 后，于稳定状态下ceritinib的清除率(CL/F)几何平均(33.2公升/小时)，低于投予单剂量750mg(88.5公升/小时)，显示ceritinib 表现非线性的药物动力学。
Ceritinib及其代谢产物的主要排除路径为粪便。粪便中回收的原型ceritinib平均占口服剂量的68%。只有1.3%的口服投药剂量在尿液中回收。
副作用
常见：腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、疲倦。
互相作用
可能使ceritinib血浆浓度增加的药物
在健康受试者中，同时投予单剂450mg的ceritinib剂量与ketoconazole(200mg每天2次，投药14天)(强效CYP3A/P-gp抑制剂)时，相较于ceritinib单独投药，ceritinib的曲线下面积(AUCinf)及最高血浆浓度(Cmax)分别增加2.9倍及1.2倍。
可能使ceritinib 血浆浓度减少的药物
在健康受试者中，同时投予单剂750mg的ceritinib 剂量与rifampicin(每天600mg，投药14天)(强效CYP3A/P-gp诱导剂) 时， 相较于ceritinib 单独投药，ceritinib的曲线下面积(AUCinf)及最高血浆浓度(Cmax)分别减少70%及44%，可能因为ceritinib而造成其血浆浓度改变的药物根据体外资料，ceritinib对于CYP3A受质(midazolam)以及CYP2C9受质(diclofenac)的代谢有竞争性抑制作用。亦观察到时间依赖性的CYP3A 抑制。
禁忌
对活性成分或本胶囊所含之任一赋形剂过敏者。
给药方法
9.59.Ceritinib(如Zykadia)：
1.适用于ALK阳性之晚期非小细胞肺癌。
2.须经事前审查核准后使用：
(1)需检具确实患有非小细胞肺癌之病理或细胞检查报告，以及ALK突变检测报告。
(2)每次申请之疗程以3个月为限，每3个月需再次申请，再次申请时并需附上治疗后相关临床资料，如给药4周后，需追踪胸部X光或电脑断层等影像检查评估疗效，往后每4周做胸部X光检查，每隔8周需追踪其作为评估药效的影像（如胸部X光或电脑断层），若病情恶化即不得再次申请。
3.Ceritinib与crizotinib、alectinib用于ALK阳性之晚期非小细胞肺癌时，仅得择一使用，除因病人使用后，发生严重不良反应或耐受不良之情形外，不得互换。
4.每日最大剂量限450mg.
注意事项
治疗期间驾驶及操作机械时应特别小心，因为病患可能会出现疲倦或是视力异常。
饮食提示
请勿吃葡萄柚或喝葡萄柚汁，因会抑制肠壁中 CYP3A 酵素活性，而可能增加 ceritinib 的生体可用率。
过量处理
目前并无在人体中过量的经验通报。针对药物过量，应采取一般支持性措施。
药品保存方式
30°C以下储存。
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ZYKADIA 150CPS 150MG - Interazioni
ZYKADIA 150CPS 150MG
Controindicazioni
Posologia
Avvertenze e precauzioni
Interazioni
Effetti indesiderati
Gravidanza e allattamento
Conservazione
Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib Potenti inibitori del CYP3A In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib a digiuno con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P-gp, ha determinato un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo.
L’AUC di ceritinib allo steady-state a dosi ridotte dopo la co-somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady-state di ceritinib somministrato da solo. Evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con Zykadia. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), la dose di ceritinib deve essere ridotta approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg.
Dopo l’interruzione della somministrazione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere ceritinib alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A.
Inibitori del P-gp Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp).
Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento della concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate.Agenti che potrebbero diminuire la concentrazione di ceritinib nel plasma Potenti induttori del CY3A e P-gp In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib a digiuno con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/P-gp, ha determinato una riduzione rispettivamente del 70% e del 44% nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è stato somministrato da solo.
La co-somministrazione di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/P-gp riduce le concentrazioni plasmatiche di ceritinib. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A deve essere evitato; questi includono, ma non solo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di induttori di P-gp. Agenti che influiscono sul pH gastrico Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH in vitro. Agenti che riducono l’acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità.
La cosomministrazione di una singola dose di 750 mg a digiuno di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell’AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Lo studio sull'interazione farmacofarmaco è stato progettato per osservare l'impatto dell'inibitore della pompa protonica nello scenario peggiore, ma nell'uso clinico l'impatto dell'inibitore della pompa protonica sull'esposizione al ceritinib risulta essere meno pronunciato.
Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo steady state.
Si consiglia cautela rispetto all'uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l'esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l'uso concomitante di H2-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2-bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib. Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib Substrati del CY3A e CYP2C9 Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, il midazolam, e un substrato del CYP2C9, il diclofenac. È stata anche osservata un’inibizione tempo-dipendente del CYP3A. Ceritinib è stato classificato in vivo come potente inibitore del CYP3A4 e ha il potenziale per interagire con i medicinali che sono metabolizzati dal CYP3A, il che può portare ad un aumento delle concentrazioni sieriche dell'altro prodotto.
La co-somministrazione di una dose singola di midazolam (un substrato sensibile al CYP3A) dopo 3 settimane di dosaggio di ceritinib in pazienti (750 mg al giorno a digiuno) ha aumentato l'AUCinf di midazolam (IC al 90%) di 5,4 volte (4,6, 6,3) rispetto al solo midazolam. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP3A o substrati del CYP3A noti per avere un ristretto indice terapeutico (es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, quetiapina, quinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) e, se possibile, devono essere usati medicinali alternativi meno sensibili all'inibizione del CYP3A4. Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti.
Ceritinib è stato classificato in vivo come debole inibitore del CYP2C9.
La co-somministrazione di una singola dose di warfarin(un substrato del CYP2C9) dopo 3 settimane di dosaggio di ceritinib in pazienti(750mg al giorno a digiuno) ha aumentato l'AUCinf di S-warfarin (IC al 90%) del 54% (36%, 75%) rispetto a warfarin da solo. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP2C9 o substrati del CYP2C9 noti per avere un ristretto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin).
Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP2C9 con indici terapeutici ristretti.
Se la co-somministrazione con warfarin è inevitabile può essere preso in considerazione un aumento della frequenza del monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Substrati del CYP2A6 e CYP2E1 Sulla base dei dati in vitro ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali cosomministrati che sono preva lentemente metabolizzati da questi enzimi.
Si deve usare cautela con l’uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate. Un rischio per l’induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L’efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta. Agenti che sono substrati di trasportatori Sulla base dei dati in vitro, ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati in vitro, si prevede che ceritinib inibisca P-gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR).
Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib.
Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Interazioni cibo/bevande Zykadia deve essere assunto con cibo. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo. Per i pazienti che sviluppano una condizione medica concomitante e non sono in grado di assumere Zykadia con il cibo, Zykadia può essere assunto a stomaco vuoto come regime di trattamento continuato alternativo, in cui non deve essere assunto alcun cibo per almeno due ore prima e un'ora dopo la somministrazione della dose. I pazienti non devono alternare tra il dosaggio a digiuno e con cibo. La dose deve essere regolata correttamente, cioè per i pazienti trattati con 450 mg o 300 mg con cibo, la dose deve essere aumentata rispettivamente a 750 mg o 450 mg a stomaco vuoto, (vedere paragrafo 5.2) e per i pazienti trattati con 150 mg con cibo il trattamento deve essere sospeso.
Per il successivo aggiustamento della dose e le raccomandazioni sulla gestione delle ADR, si prega di seguire la tabella 1 (vedere paragrafo 4.2). La dose massima consentita a digiuno è di 750 mg (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono essere istruiti ad evitare il polmelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.