部份中文伊洛替尼处方资料（仅供参考）

商品名：Tibsovo Filmtabletten

英文名：ivosidenib

中文名：伊洛替尼薄膜片

生产商：施维雅制药

药品简介

2023年05月10日，欧盟委员会(EC)已批准Tibsovo（ivosidenib）薄膜片，作为二种适应症的靶向治疗药物：与阿扎胞苷联合用于治疗不符合接受标准诱导化疗条件的新诊断急性髓性白血病（AML）伴异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）R132突变的成年患者；以及用于治疗具有IDH1 R132突变的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）成年患者的单一疗法，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。

胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种罕见的侵袭性肿瘤，通常与肝硬化或肝脏感染等病史有关。在欧洲，每100000人中就有1-3人患有胆管癌，每年大约有10000例新病例。五年生存率为9%。 

作用机制

Ivosidenib是突变IDH1酶的抑制剂。突变的IDH1酶将AlphaKetoglutarate（α-KG）转化为2-Hydroxyglutarate（2-HG）。阻止细胞分化并促进血液学和非血液学恶性肿瘤的形成。Ivosidenib的作用机制超出了其减少2-HG和恢复细胞分化的能力，并非对所有适应症都有充分的解释。

适应症

Tibsovo与阿扎胞苷联合用于治疗新诊断的急性髓系白血病（AML）成年患者，这些患者患有异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）R132突变，不符合接受标准诱导化疗的条件。

Tibsovo单一疗法适用于治疗IDH1 R132突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者，这些患者之前至少接受过一种先前的全身治疗。

用法与用量

治疗应在有抗癌药物使用经验的医生的监督下开始。

在服用Tibsovo之前，患者必须使用适当的诊断测试确认IDH1 R132突变。

剂量

急性髓系白血病

推荐剂量为每天口服一次500mg ivosidenib（2x250mg片剂）。

Ivosidenib应在第1周期第1天开始与阿扎胞苷联合使用，剂量为75mg/m2体表面积，静脉注射或皮下注射，在每个28天周期的第1-7天每天一次。阿扎胞苷的第一个治疗周期应以100%的剂量给药。建议患者至少接受6个周期的治疗。

关于阿扎胞苷的剂量和给药方法，请参阅阿扎胞苷完整的产品信息。

治疗应持续到疾病进展或患者不再耐受治疗为止。

胆管癌

推荐剂量为每天口服一次500mg ivosidenib（2x250mg片剂）。

治疗应持续到疾病进展或患者不再耐受治疗为止。

漏服或延迟服药

如果漏服或未在平时服用，应在漏服后12小时内尽快服用片剂。12小时内不应服用两剂。第二天应该像往常一样服用药片。

如果一剂呕吐，不应服用替代药片。第二天应该像往常一样服用药片。

给药和监测前应采取的预防措施

治疗开始前必须进行心电图（ECG）检查。在开始治疗前，心率校正QT（QTc）应小于450毫秒，在QT异常的情况下，从业者应彻底重新评估开始服用伊沃替尼的益处/风险。如果QTc间期延长在480毫秒至500毫秒之间，则开始使用伊沃替尼治疗应保持例外，并伴随密切监测。

必须在治疗开始前进行心电图检查，在治疗的前3周内至少每周进行一次，如果QTc间期保持≤480毫秒，则此后每月进行一次。QTc间期异常应及时处理。如果出现提示症状，应按照临床指示进行心电图检查。

同时服用已知可延长QTc间期的药物或中度或重度CYP3A4抑制剂可能会增加QTc间期延长的风险，在使用Tibsovo治疗期间应尽可能避免。如果无法使用合适的替代方案，应谨慎治疗患者并密切监测QTc间期延长情况。联合用药前应进行心电图检查，每周监测至少3周，然后根据临床指示进行。

在开始Tibsovo之前，应评估全血细胞计数和血液化学成分，治疗的第一个月至少每周一次，第二个月每隔一周一次，在治疗期间的每次就诊时，根据临床指示进行评估。

中度或重度CYP3A4抑制剂联合用药的剂量调整。

如果不能避免使用中度或重度CYP3A4抑制剂，则应将伊沃替尼的推荐剂量减少至250mg（1x250mg片剂），每天一次。如果停用中度或重度CYP3A4抑制剂，则应在CYP3A4抑制物至少5个半衰期后将伊沃替尼的剂量增加到500mg。

不良反应的剂量调整和管理建议

不良反应的推荐剂量调整（见原处方资料）

1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级危及生命。

特殊人群

老年人群

老年患者≥65岁，不需要调整剂量。没有85岁或以上患者的数据。

肾损害

轻度（eGFR≥60至<90mL/min/1.73m2）或中度（eGFR≤30至<60mL/min/1.75m2）肾功能损害患者无需调整剂量。严重肾功能损害患者（eGFR<30mL/min/1.73m2）的推荐剂量尚未确定。严重肾功能损害患者应谨慎使用Tibsovo，并应密切监测这一患者群体。

肝损伤

轻度肝损伤患者（Child-Pugh A级）不需要调整剂量。中度和重度肝损伤患者（Child-Pugh B级和C级）的推荐剂量尚未确定。中度和重度肝损伤患者应谨慎使用Tibsovo，并应密切监测这一患者群体。

儿科人群

Tibsovo在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。

给药方法

Tibsovo用于口服。

这些药片每天服用一次，每天大约在同一时间服用。患者在服用药片前2小时和服用药片后1小时内不应进食（见第5.2节）。药片应整片与水一起吞服。

建议患者在治疗期间避免葡萄柚和葡萄柚汁（见第4.5节）。还应建议患者不要吞下药片瓶中的硅胶干燥剂。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

同时服用强效CYP3A4诱导剂或达比加群。

先天性长QT综合征。

家族性猝死或多形性室性心律失常病史。

QT/QTc间期>500毫秒，无论采用何种校正方法。

保质期

5年

特殊保存措施

这种药物不需要特殊的储存条件。保持瓶子紧闭，以保护内容免受潮湿。

容器的类型和内容

高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带聚丙烯防儿童密封

 （PP）和涂有聚乙烯（PE）的感应热封膜。

每瓶含60

薄膜片和HDPE容器中的硅胶干燥剂。

许可证持证商

Les Laboratoires Servier

请参阅随附Tibsovo的完整处方信息：

https://www.ema.europa.eu/de/documents/product-information/tibsovo-epar-product-information_de.pdf

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TIBSOVO Filmtabl 250mg 

Servier (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ivosidenib

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose-Acetat-Succinat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487)

Tablettenüberzug

Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (10 mg), Triacetin, Indigotin-Aluminiumlack (E132)

Enthält maximal 5,2 mg Natrium pro Filmtablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 250 mg Ivosidenib.

Blaue, ovale, ca. 18 mm lange Filmtabletten mit der Prägung «IVO» auf der einen und «250» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute myeloische Leukämie

Tibsovo in Kombination mit Azacitidin ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitratdehydrogenase-1 (IDH1)-R132-Mutation, die für eine intensive Induktions-Chemotherapie nicht in Frage kommen. Patienten mit akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) sind ausgeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Cholangiokarzinom

Tibsovo als Monotherapie ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation indiziert, deren Krankheit nach mindestens einer systemischen Behandlungslinie fortgeschritten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahren sind.

Vor der Einnahme von Tibsovo muss das Vorliegen einer IDH1-R132-Mutation bei den Patienten mithilfe eines validierten diagnostischen Tests bestätigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Übliche Dosierung

Akute myeloische Leukämie

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 Tabletten zu 250 mg) oral einmal täglich. Ivosidenib soll am Tag 1 von Zyklus 1 begonnen werden, in Kombination mit Azacitidin in einer Dosierung von 75 mg/m2 Körperoberfläche, intravenös oder subkutan, einmal täglich an den Tagen 1 bis 7 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation von Azacitidin.

Cholangiokarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 Tabletten zu 250 mg) oral einmal täglich.

Dauer der Behandlung

Akute myeloische Leukämie

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Es wird empfohlen, die Patienten während mindestens sechs Zyklen zu behandeln.

Cholangiokarzinom

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Vergessene oder verspätete Einnahme

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Es dürfen nicht zwei Dosen innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Vorsichtsmassnahmen vor der Verabreichung und Nachbeobachtung

Vor Beginn der Behandlung muss ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden. Das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) muss vor Behandlungsbeginn weniger als 450 ms betragen. Bei einem abnormalen QT soll der Arzt/die Ärztin das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlungseinleitung mit Ivosidenib erneut sorgfältig abwägen. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls zwischen 480 ms und 500 ms sollte der Beginn der Behandlung mit Ivosidenib eine Ausnahme bleiben und von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Nach Beginn der Behandlung sollte während der ersten 3 Behandlungswochen mindestens einmal pro Woche ein EKG durchgeführt werden, danach monatlich und wenn klinisch angezeigt, sofern das QTc-Intervall bei ≤480 ms bleibt. Bei Anomalien des QTc-Intervalls muss schnell gehandelt werden (siehe Tabelle 1 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei auffälliger Symptomatik soll ein EKG gemäss klinischer Indikation durchgeführt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekannterweise das QTc-Intervall verlängern, oder bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und ist während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit zu vermeiden. Die Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln und das Auftreten einer QTc-Verlängerung soll genau überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Vor der gleichzeitigen Verabreichung soll ein EKG durchgeführt werden, eine wöchentliche Überwachung soll über mindestens 3 Wochen erfolgen und danach monatlich, wenn es klinisch indiziert ist (siehe unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein vollständiges Blutbild und die blutchemischen Parameter sind vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo, im ersten Behandlungsmonat mindestens einmal pro Woche, im zweiten Monat alle zwei Wochen und danach monatlich sowie während der gesamten Behandlungsdauer bei jedem Arztbesuch, sofern klinisch angezeigt, zu beurteilen.

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren

Ist die Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg (1 Tablette à 250 mg) einmal täglich reduziert werden. Wenn der moderate oder starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, soll die Ivosidenib-Dosis nach mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors auf 500 mg erhöht werden (siehe oben und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Das Potenzial von Ivosidenib für eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde in präklinischen in vitro- und in vivo-Studien bei klinisch relevanten Plasmaspiegeln nachgewiesen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Tierstudien mit klinisch relevanten Expositionen induzierte Ivosidenib hämatologische Anomalien (Hypozellularität des Knochenmarks, lymphoide Depletion, Verringerung der Erythrozytenmasse, begleitet von einer extramedullären Hämatopoese in der Milz), gastrointestinale Toxizität, Schilddrüsenanomalien (Follikelzellhypertrophie/Hyperplasie bei Ratten), Lebertoxizität (erhöhte Transaminasen, Gewichtszunahme, hepatozelluläre Hypertrophie und Nekrose bei Ratten und hepatozelluläre Hypertrophie in Verbindung mit einer Zunahme des Lebergewichts bei Affen) sowie Nierenbefunden (tubuläre Vakuolisierung und Nekrose bei Ratten).

Die beobachteten toxischen Wirkungen auf das hämatologische System, den Magen-Darm-Trakt und die Nieren waren reversibel, während die beobachteten toxischen Wirkungen auf Leber, Milz und Schilddrüse auch am Ende der Erholungsphase immer noch zu beobachten waren.

Genotoxizität

Ivosidenib war in den herkömmlichen in vitro- und in vivo- Genotoxizitätstest weder mutagen noch klastogen.

Karzinogenität

Mit Ivosidenib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Ivosidenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 28-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde bei weiblichen Tieren eine Uterusatrophie bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,7-fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen. Diese Atrophie war nach einer Erholungsphase von 14 Tagen reversibel. Eine testikuläre Degeneration wurde bei männlichen Ratten bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,2-fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) entsprachen.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten beobachtete man bei fehlender mütterlicher Toxizität ein geringeres fetales Gewicht und eine verzögerte Ossifikation des Skeletts. Bei Kaninchen zeigten sich maternale Toxizität, spontane Fehlgeburten, geringeres fetales Gewicht, erhöhte Abortrate nach Implantation, verzögerte Ossifikation des Skeletts und Veränderungen in der viszeralen Entwicklung (kleine Milz). Tierstudien deuten darauf hin, dass Ivosidenib die Plazenta passiert und in das fetale Plasma gelangt. Bei Ratten und Kaninchen waren die Dosen ohne schädliche Wirkung auf die embryofetale Entwicklung das 0,4-fache bzw. 1,4-fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nach dem Öffnen 30 Tage haltbar.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69077 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., Genève