部份中文培米替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Pemazyre tablets
英文名: Pemigatinib
中文名: 培米替尼片
生产商: Incyte Biosciences
药品简介
近日，靶向新药Pemazyre（pemigatinib）在欧盟获批上市。该药是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂，用于治疗在接受至少一种系统疗法后病情复发或难治、存在FGFR2融合或重排，不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma）患者。
胆管癌（cholangiocarcinoma）是一种罕见的胆管癌症，可根据其解剖学起源进行分类：肝内胆管癌（iCCA）发生于肝内胆管，肝外胆管癌发生于肝外胆管。胆管癌患者在确诊时通常已处于预后不佳的后期或晚期阶段。胆管癌的发病率因地区而异，在北美和欧洲的发病率在0.3-3.4/100000。FGFR2融合或重排几乎只发生在iCCA中，在10-16%的患者中观察到。
药理作用
Pemigatinib是FGFR1、2和3的激酶抑制剂，可抑制FGFR磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR基因改变（包括点突变、扩增和融合或重排）的细胞的细胞活力。FGFR2融合/重排是强烈的致癌驱动因素，并且是最常见的FGFR改变，几乎全部发生在10-16%的肝内胆管癌(CCA)中。
适应症
Pemazyre单药疗法适用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌成人，这些患者在至少一种先前的全身治疗后进展。
用法与用量
治疗应由在胆道癌患者的诊断和治疗方面经验丰富的医生开始。
在开始Pemazyre治疗之前，必须了解FGFR 2融合阳性状态。应通过适当的诊断测试来评估肿瘤标本中的FGFR 2融合阳性。
剂量
推荐剂量为13.5毫克pemigatinib，每天服用一次，持续14天，然后停药7天。
如果在4小时或更长时间内错过了一剂pemigatinib或在服用一剂后出现呕吐，则不应给予额外的剂量，并应在下一次计划剂量时重新开始给药。
只要患者没有表现出疾病进展或不可接受的毒性的证据，就应继续治疗。
在所有患者中，当血清磷酸盐水平>5.5mg/dL时应开始低磷酸盐饮食，当水平>7mg/dL时应考虑加入降磷治疗。应调整降磷治疗的剂量，直至血清磷水平恢复到<7mg/dL。长期高磷血症可导致磷酸钙结晶沉淀，从而导致低钙血症、软组织矿化、肌肉痉挛、癫痫发作、QT间期延长和心律失常。
在Pemazyre治疗中断期间或如果血清磷酸盐水平低于正常范围，应考虑停止降磷治疗和饮食。严重的低磷血症可能表现为意识模糊、癫痫发作、局灶性神经系统表现、心力衰竭、呼吸衰竭、肌肉无力、横纹肌溶解症和溶血性贫血。
由于药物相互作用而调整剂量
pemigatinib与强CYP3A4抑制剂同时使用
在使用pemigatinib治疗期间，应避免同时使用强CYP3A4抑制剂，包括葡萄柚汁。如果需要与强 CYP3A4抑制剂共同给药，服用13.5毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至9毫克每天一次，服用9毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至4.5毫克每天一次。
毒性管理
应考虑剂量调整或中断给药以管理毒性。
表1总结了Pemigatinib 的剂量降低水平。
推荐的pemigatinib剂量减少水平
剂量                               剂量减少水平
                               第一次          第二次
13.5毫克每天口服一次，    每天口服9毫克，持续  4.5毫克 每天口服一次，持续
持续14天，然后停药7天。   14天，然后停药7天。  14天，然后停药7天。
如果患者不能耐受每天一次4.5毫克的pemigatinib，则应永久停止治疗。
表2中提供了高磷酸盐血症的剂量调整。
高磷血症的剂量调整
不良反应                         培米替尼剂量调整
>5.5毫克/分升-≤7毫克/分升   •pemigatinib应继续使用当前剂量。
>7毫克/分升-≤10毫克/分升    •pemigatinib应以当前剂量继续使用，
                              应开始降磷治疗，应每周监测血清磷，
                              应根据需要调整降磷治疗的剂量，直至
                              水平恢复到<7mg/dL。
                             •如果在开始降磷治疗后2周内水平未恢复
                              到<7mg/dL，则应停用pemigatinib。当水
                              平恢复到<7mg/dL时，应以相同剂量重新开
                              始pemigatinib和降磷治疗。
                             •使用降磷治疗后血清磷酸盐复发率大于7mg/dL
                              时，应将pemigatinib减少1个剂量水平。
>10毫克/分升                 •pemigatinib应以当前剂量继续使用，应开始降
                              磷治疗，应每周监测血清磷酸盐，并应根据需
                              要调整降磷治疗的剂量，直至水平回到<7mg/dL。
表3提供了浆液性视网膜脱离的剂量调整。
浆液性视网膜脱离的剂量调整
不良反应                          培米替尼剂量调整
无症状                        •pemigatinib应继续使用当前剂量。应按照第4.4节
                               中的描述执行监控。
视力中度下降（最佳矫正视力为  •pemigatinib应停用直至解决。如果在随后的检查
20/40或更高，或小于基线视力下  中有所改善，则应在下一个较低的剂量水平重新开始
降3行）；限制日常生活的工具性  使用pemigatinib。
活动。
视力明显下降（最佳矫正视力低于 •pemigatinib应停用直至解决。如果在随后的检查中有
于20/40或>3行视力从基线下降至   所改善，pemigatinib可能会以低2个剂量水平恢复。
20/200）； 限制日常生活作用。   •如果它复发、症状持续存在或检查没有改善，则应根
                                据临床状态考虑永久停用pemigatinib。
受影响眼睛的视力低于 20/200；  •pemigatinib应停用直至解决。如果在随后的检查
限制日常生活作用。              中有所改善，pemigatinib可能会以低2个剂量水平恢复。
                               •如果它复发，症状持续存在或检查没有改善，则应根据                                     临床状态考虑永久停用pemigatinib。
特殊人群
老年患者
老年患者的pemigatinib剂量与较年轻的成年患者相同。
肾功能不全
对于接受血液透析的轻度、中度肾功能不全或终末期肾病(ESRD)的患者，不需要调整剂量。对于重度肾功能不全患者，服用13.5毫克 pemigatinib每天一次的患者剂量应减至9毫克每天一次，服用9毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至4.5毫克每天一次。
肝功能损害
轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。对于重度肝功能损害患者，服用13.5毫克 pemigatinib每天一次的患者剂量应减至9毫克每天一次，服用9毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至4.5毫克每天一次。
儿科人群
Pemazyre在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Pemazyre用于口服。这些药片应该每天大约在同一时间服用。患者不应压碎、咀嚼、分裂或溶解片剂。Pemigatinib可以在有或没有食物的情况下服用。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
与圣约翰草同时使用。
保质期
30个月。
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
含14片的PVC/Al泡罩。装有14或28片药片的纸箱。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12485/smpc
-------------------------------------------
PEMAZYRE Tabl 13.5mg
Pemazyre®
Incyte Biosciences International Sàrl
PEMAZYRE ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Pemigatinib.
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose (E 460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (E 572).
Jede 4,5mg Tablette, 9mg Tablette bzw. 13,5mg Tablette enthält 0,176mg, 0,352 mg bzw. 0,528 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
4,5mg, 9 mg und 13,5 mg Tabletten
4,5 mg: Runde (5,8 mm), weisse bis cremefarbene Tablette mit «I»-Prägung auf der einen Seite und «4.5»-Prägung auf der anderen Seite.
9mg: Ovale (10 x 5 mm), weisse bis cremefarbene Tablette mit «I»-Prägung auf der einen Seite und «9»-Prägung auf der anderen Seite.
13,5mg: Runde (8,5 mm), weisse bis cremefarbene Tablette mit «I»-Prägung auf der einen Seite und «13.5»-Prägung auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Die Therapie sollte von einer/einem in der Diagnose und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Ärztin/Arzt eingeleitet werden.
Der Status der FGFR2-Fusionspositivität muss vor der Einleitung der PEMAZYRE-Therapie bekannt sein. Die Beurteilung auf FGFR2-Fusionspositivität in Tumorproben muss mit einem validierten diagnostischen Test erfolgen.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 13,5mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.
Wenn eine Dosis von Pemigatinib um 4 oder mehr Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der Einnahme einer Dosis auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.
Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel über 5,5 mg/dl liegt, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel über 7 mg/dl ist. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte angepasst werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder unter 7 mg/dl fällt. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Während den Behandlungspausen mit PEMAZYRE oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Therapiedauer
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie die Patientin oder der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
In-vitro zeigte Pemigatinib eine IC50 für die hERG-Hemmung über 8 μM (die höchste machbare Konzentration basierend auf der Löslichkeit), die über 360-fach höher ist als die klinische ungebundene Cmax im Steady-State bei einer Dosis von 13,5 mg. In-vivo gab es keine unerwünschten Befunde in den sicherheitspharmakologischen Untersuchungen von Pemigatinib, einschliesslich In-vivo-Studien zur Funktion der Atemwege und des Zentralnervensystems bei Ratten und einer kardiovaskulären Studie bei Affen.
Systemische Toxizität
Die auffälligsten Befunde nach wiederholter Verabreichung von Pemigatinib sowohl bei Ratten als auch bei Affen wurden der vorhersehbaren Pharmakologie von Pemigatinib (FGFR1-, FGFR2- und FGFR3-Hemmung) zugeschrieben, einschliesslich Hyperphosphatämie, physärer Dysplasie und Weichteilmineralisation; einige dieser Befunde wurden bei Expositionen (AUC) unterhalb der therapeutischen Dosis beobachtet. Eine Mineralisation wurde in zahlreichen Geweben beobachtet, einschliesslich Nieren, Magen, Arterien, Ovarien (nur bei Affen) und Augen (Hornhaut, nur bei Ratten). Die Weichteilmineralisation war nicht reversibel, während die physären Befunde und Knorpelbefunde reversibel waren. Darüber hinaus wurden Veränderungen des Knochenmarks (Ratten) und Nierenläsionen beobachtet.
Genotoxizität
Pemigatinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenitätstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest und führte in einem In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten nicht zur Induktion von Knochenmark-Mikronuklei.
Kanzerogenität
Mit Pemigatinib wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Toxische Wirkung auf die Entwicklung
Bei Ratten führte die Verabreichung von Pemigatinib in einer Dosierung von 0,3 mg/kg/Tag oder höher im Zeitraum der Organogenese zu einem 100%igen Verlust nach Implantation. Bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag wurde eine Zunahme von fetalen Skelettfehlbildungen und Veränderungen der grossen Blutgefässe, eine verminderte Verknöcherung und eine Abnahme des fetalen Körpergewichts beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosis entspricht etwa 20 % der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 13,5mg, basierend auf der AUC.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
68143 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Incyte Biosciences International Sàrl, Morges