部份中文地诺单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Denosumab
英文名：XGEVA 120MG
中文名：地诺单抗冻干粉注射剂
生产商：安进制药
药品简介
近日，新药Xgeva(denosumab)获欧美批准一个新适应症，用于手术不可切除性或手术切除可能导致严重并发症的骨巨细胞瘤（GCTB）成人患者及骨骼发育成熟的青少年患者的治疗。
Xgeva结合RANK配体（RANKL），该蛋白对于骨细胞（osteoclast）的形成、功能及生存至关重要，骨细胞负责骨吸收。
骨巨细胞瘤由表达RANKL的基质细胞及表达RANK受体的骨细胞样巨细胞组成。通过RANK受体的信号促进骨溶解和肿瘤的生长。Xgeva能阻止RANKL激活位于骨细胞、前体细胞及骨细胞样巨细胞表面的受体RANK。 
作用机制
RANKL以跨膜蛋白或可溶性蛋白的形式存在。RANKL对破骨细胞的形成、功能和存活至关重要，破骨细胞是负责骨吸收的唯一细胞类型。由RANKL刺激的破骨细胞活性增加是转移性骨病和多发性骨髓瘤中骨破坏的关键介质。地诺单抗是一种人单克隆抗体(IgG2)，以高亲和力和特异性靶向RANKL并与RANKL结合，防止发生RANKL/RANK相互作用并导致破骨细胞数量和功能减少，从而减少骨吸收和癌症引起的骨破坏。
骨巨细胞瘤的特征在于表达RANK配体的肿瘤性基质细胞和表达RANK的破骨细胞样巨细胞。在骨巨细胞瘤患者中，狄诺塞麦与RANK配体结合，显着减少或消除破骨细胞样巨细胞。因此，骨质溶解减少，增殖性肿瘤基质被非增殖性、分化的、密集编织的新骨取代。
适应症
预防涉及骨骼的晚期恶性肿瘤成人的骨骼相关事件（病理性骨折、骨骼放射、脊髓压迫或骨骼手术）。
治疗患有不可切除的骨巨细胞瘤或手术切除可能导致严重并发症的成人和骨骼成熟的青少年。
用法与用量
剂量
除非存在高钙血症，否则所有患者都需要每天至少补充500mg钙和400IU维生素D。
应向接受XGEVA治疗的患者提供包装单张和患者提醒卡。
预防成人晚期恶性肿瘤涉及骨骼的骨骼相关事件
推荐剂量为120毫克，每4周一次皮下注射到大腿、腹部或上臂。
骨巨细胞瘤
XGEVA的推荐剂量为120mg，每4周一次皮下注射一次，注射到大腿、腹部或上臂，在治疗第一个月的第8天和第15天再注射120mg。
根据研究方案，接受完全切除骨巨细胞瘤的II期研究患者在手术后确实接受了额外的6个月治疗。
骨巨细胞瘤患者应定期接受评估，以确定他们是否继续受益于治疗。在 XGEVA 控制疾病的患者中，尚未评估中断或停止治疗的影响，但这些患者的有限数据并未表明停止治疗后出现反弹效应。
肾功能不全
肾功能不全患者无需调整剂量（有关钙监测的建议）。
肝功能损害
尚未在肝受损患者中研究狄诺塞麦的安全性和有效性。
老年患者（≥65岁）
老年患者无需调整剂量。
儿科人群
除了骨骼成熟的青少年（12-17岁）患有骨巨细胞瘤之外，XGEVA的安全性和有效性尚未在儿童患者（<18岁）中确定。
除了骨骼成熟的青少年（12-17岁）患有骨巨细胞瘤之外，不建议儿童患者（<18岁）使用XGEVA。
骨巨细胞瘤不可切除或手术切除可能导致严重并发症的骨骼成熟青少年的治疗：剂量学与成人相同。
动物研究中RANK/RANK配体(RANKL)的抑制与骨骼生长的抑制和牙齿萌出的缺乏相关联，这些变化在RANKL抑制停止后部分可逆。
给药方法
用于皮下使用。
有关使用、处理和处置的说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
严重的、未经治疗的低钙血症。
牙科或口腔手术未愈合的病变。
保质期
3年。
从冰箱中取出后，XGEVA 可以在室温（最高 25°C）下在原始容器中储存长达30天。它必须在这30天内使用。
储存的特别注意事项
储存在冰箱中（2°C – 8°C）。不要冻结。
将小瓶放在外箱中以避光。
容器的性质和内容
1.7mL溶液在一次性小瓶（I型玻璃）中，带塞子（含氟聚合物涂层弹性体）和带翻盖的密封件（铝）。
包装尺寸为一、三或四。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/4675/smpc
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Xgeva Injektionslösung 120mg/1.7ml Durchstechflasche 1.7ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
Hilfsstoffe: Natriumacetat, Sorbitol (E420; 78 mg/Durchstechflasche), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung.
Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.
Zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung mit Riesenzelltumoren des Knochens, die entweder nicht resezierbar sind oder bei denen eineResektion wahrscheinlich zu hoher Morbidität führen würde.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren ist 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens ist 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
Ältere Patienten (Alter ≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten (Alter <18 Jahre)
XGEVA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.
Zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei skelettal ausgereiften Jugendlichen: gleiche Dosierung wie für Erwachsene.
Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
XGEVA enthält den gleichen Wirkstoff wie Prolia (Denosumab), das bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Prolia behandelt werden.
Vitamin-Supplementation und Hypokalzämie
Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit XGEVA korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.
Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen XGEVA-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit XGEVA auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.
Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.
Im Falle von rezidivierenden oder klinisch relevanten Hypokalzämien sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Therapie gegen das Behandlungsrisiko abgewogen werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.
Kieferosteonekrose
Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. ONJ wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.1% während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7% während dem zweiten Jahr und danach 4.6%. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose pro Patientenjahr 1.1% während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0% im zweiten Jahr und danach 7.1% pro Jahr.
Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Infektionen, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der XGEVA-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
Vor Beginn der Behandlung mit XGEVA wird eine Untersuchung des Mundes durch den verschreibenden Arzt sowie eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessenen prophylaktischen zahnmedizinischen Massnahmen empfohlen. Eine XGEVA-Therapie sollte nicht eingeleitet werden bei Patienten mit bestehenden Zahn- oder Kieferbefunden, die eine Operation erfordern oder bei Patienten, welche sich noch nicht von einem oralchirurgischen Eingriff erholt haben.
Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit XGEVA eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit XGEVA eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein dentaler Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung
Nach dem Absetzen der Behandlung mit XGEVA können multiple vertebrale Frakturen auftreten, welche nicht auf Knochenmetastasen zurückzuführen sind, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren wie Osteoporose oder vorangegangene Frakturen.
Die erwünschten Effekte von XGEVA auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamische Effekte). Bevor die Behandlung mit XGEVA begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
Den Patienten sollte geraten werden, die XGEVA-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen.
Hautinfektionen
Hautinfektionen (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führten, wurden in klinischen Studien beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.
Atypische Femurfrakturen
Im Zusammenhang mit XGEVA wurde über atypische Femurfraktur berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin‑D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit XGEVA sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
Bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt, sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe
Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten XGEVA nicht anwenden.
Interaktionen
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Denosumab wurden durch eine gleichzeitige Chemo- und/oder Hormontherapie in klinischen Studien oder durch eine vorangegangene intravenöse Bisphosphonat-Exposition nicht verändert.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Affen (Cynomolgus), die während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 12-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
XGEVA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit XGEVA und während mindestens 5 Monate danach nicht schwanger zu werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Anwendung von XGEVA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Denosumab auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von XGEVA auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Die Sicherheit von Denosumab wurde untersucht bei
•5'931 Patienten mit fortgeschrittener maligner Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen in klinischen Studien.
•304 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einarmigen klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA (zwei klinische Studien der Phase II).
Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nach Markteinführung: ohne Angabe.
Infektionen
Gelegentlich: Bakterielle Infektion des Unterhautgewebes.
Immunsystem
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Nach Markteinführung: Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie.
Gelegentlich: Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens.
Selten: Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum.
Nach Markteinführung: Schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlicher Fälle.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Dyspnoe (20.0%).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Diarrhoe (20.1%).
Haut
Häufig: Übermässiges Schwitzen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (61.0%), einschliesslich schwerer Fälle.
Häufig: Osteonekrose im Kieferbereich.
Selten: Atypische Femurfraktur, multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung.
Pädiatrische Population
Im Post-Marketing-Setting wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss berichtet bei pädiatrischen Patienten deren Skelettwachstum nicht abgeschlossen war und die XGEVA für Riesenzelltumoren des Knochens oder nicht zugelassene Indikationen erhalten haben (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überdosierung
Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. XGEVA wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M05BX04
Wirkungsmechanismus
RANKL existiert als transmembranes oder lösliches Protein. RANKL ist essentiell für die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten, die als einziger Zelltypus für die Knochenresorption verantwortlich sind. Eine durch RANKL stimulierte erhöhte Osteoklastenaktivität ist bei metastatischer Knochenerkrankung ein entscheidender Mediator der Knochenzerstörung. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität RANKL bindet und dessen Interaktion mit RANK hemmt. Als Folge reduzieren sich Zahl und Aktivität der Osteoklasten, was die Knochenresorption und die krebsbedingte Knochenzerstörung vermindert.
In präklinischen Modellen resultiert die Hemmung von RANKL zudem in einer geringeren Zahl an Knochenläsionen und einer verzögerten Bildung von De-novo-Knochenmetastasen. Die Inhibition von RANKL reduziert zudem das Wachstum von Skeletttumoren in Kombination mit Zytostatika (additiver Effekt). In anderen präklinischen Modellen bewirkt die Hemmung von RANKL eine Reduzierung der hormoninduzierten Proliferation des Brustepithels.
Pharmakodynamische Effekte
In Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle vier Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6-monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANK-exprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren
Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
In allen Studien reduzierte Denosumab das Risiko eines oder mehrerer SRE (erstes und nachfolgende).
In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht.
In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority).
Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority).
Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz.
Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe.
In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447.
Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256).
Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In Studie 3 (1'901 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe.
In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94], p=0.0085 für Superiority).
Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071).
Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07).
Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79, 95% CI 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl 1.13, 4.50; n=180).
Klinische Wirksamkeit bei Riesenzelltumor des Knochens
In zwei offenen, unkontrollierten Phase‑II-Studien (Studien 4 und 5) mit 305 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15.
Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Die Ansprechrate betrug 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2), bei 20 Patienten war dies histologisch, bei 15 Patienten radiologisch bestimmt.
Studie 5 umfasste 282 Erwachsene und 10 Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens, unterteilt in Kohorte 1 (Patienten mit nicht operablem Tumor, sakralem, spinalem Befall oder multipler Metastasierung) und Kohorte 2 (Patienten, bei denen eine Resektion zu hoher funktioneller Einschränkung führen würde (wie Gelenkresektion, Amputation oder Hemipelvektomie)).
In Kohorte 1 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zur Krankheitsprogression. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression wurde nicht erreicht, da nur bei 6 der 169 behandelten Patienten (3.6%) ein Fortschreiten der Krankheit verzeichnet wurde. In Kohorte 2 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6. 74% der Patienten hatten keinen chirurgischen Eingriff bis Monat 6. XGEVA reduzierte den Anteil Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff notwendig wurde, verlängerte die Zeit bis zu einem chirurgischen Eingriff und verringerte die Morbidität des geplanten chirurgischen Eingriffs.
Basierend auf einer unabhängigen Analyse der Röntgenaufnahmen von 190 Patienten, die in Studie 4 und 5 aufgenommen wurden, erzielte XGEVA ein objektives Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten. Die mediane Zeit bis zur Response betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die Resultate zur Wirksamkeit bei Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung schienen ähnlich zu sein, wie diejenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Wirkung auf Schmerzen
Bei den Patienten mit einem Worst Pain Score von ≥2 bei Baseline wurde in Studie 5 eine Linderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Verringerung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline auf dem Schmerzfragebogen) bei 31.4% der Patienten innerhalb 1 Behandlungswoche und bei 50.1% innerhalb 5 Wochen beobachtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 μg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 μg/ml). Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
Metabolismus und Elimination
Die Metabolisierung und Elimination folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).
Pharmakokinetik und -dynamik von Denosumab waren bei Patienten, die von einer intravenösen Bisphosphonat-Therapie umgestiegen waren, vergleichbar.
Spezielle Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es wurden keine nennenswerten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen geriatrischen und jüngeren Patienten beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei älteren Patienten.
Pädiatrische Patienten
Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Populationen wurde nicht ermittelt.
Präklinische Daten
Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch ist für nichtmenschliche Primaten, wurden gentechnisch manipulierte (Knockout-)Mäuse oder andere biologische Hemmer des RANK/RANKL-Signalwegs, wie z.B. OPG-Fc und RANK-Fc, herangezogen, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagermodellen zu beurteilen.
In Mausmodellen zu Knochenmetastasen bei östrogenrezeptor-positivem und ‑negativem Mammakarzinom, Prostatakrebs und NSCLC reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und gemischt osteolytisch-osteoblastische Läsionen, verzögerte die Bildung von De-novo-Knochenmetastasen und verminderte das Wachstum von Skeletttumoren. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit einer Hormon- (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, zeigte sich bei Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs jeweils eine additive Hemmung des Skeletttumorwachstums. In einem Mausmodell zur Induktion von Mammatumoren verzögerte RANK-Fc die Tumorbildung.
In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knock-in-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
Mutagenität und Kanzerogenität
Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
Reproduktionstoxikologie
Bei Expositionen, die um das 9.1-fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.
In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobulo-alveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.
Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15-fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden.
Hinweise für die Handhabung
XGEVA sollte unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
XGEVA ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung zur subkutanen Anwendung.
Vor der Anwendung sollte die XGEVA-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren.
Eine 27 Gauge Nadel wird für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer
61865 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.