部份中文地诺单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Xgeva Injektionslösung
英文名：Denosumab
中文名：地诺单抗冻干粉注射剂
生产商：安进制药
药品简介
新药Xgeva(denosumab)是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，与人RANKL结合。由安进研发，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。
骨巨细胞瘤是一种局部侵袭的良性肿瘤，好发于20-40岁的青壮年。骨巨细胞瘤大约占所有原发骨肿瘤的20%。
骨巨细胞瘤是一种组织学上良性，但常常具有侵袭性的骨骼肿瘤，好发于20~40岁青壮年人群，女性发病率略高于男性，约占56.4%。从全球来看，骨巨细胞瘤约占所有骨原发肿瘤的4%-5%，与欧美人群相比，在中国更为常见，约占所有原发骨肿瘤的20%。尽管绝大多数骨巨细胞瘤为良性肿瘤，但若不进行治疗，经常引起受影响的骨骼完全损坏，导致骨折、关节功能障碍或截肢。
作用机制
RANKL是一种跨膜或可溶性蛋白质，对骨质细胞的形成，功能和生存至关重要，骨质细胞是唯一负责骨吸收的细胞类型。RANKL刺激的骨细胞活性增加是转移性骨病和多发性骨髓瘤中骨破坏的主要调解因素。Denosumabest是一种人类单克隆抗体（IgG2），以高亲和性和非特异性靶向RANKL并与之结合，从而抵抗RANK/RANKL相互作用并减少成骨细胞的数量和功能，从而减少癌症诱导的骨吸收和破坏。
巨细胞骨肿瘤的特点是表达RANK配体的新生成性成分细胞和表达RANK的成骨性巨细胞。在巨细胞骨肿瘤患者中，denosumab与RANK配体结合，减少了显著消除成骨性巨细胞。因此，骨解减少，并且增殖性肿瘤的体质被非增殖，分化的，密集组织的骨代替。
适应症
预防骨并发症（病理性骨折、骨辐射、骨髓压缩或骨外科手术）在患有晚期恶性疾病和骨损伤的成人患者。
治疗骨骼成熟的成年人和青少年，患有非切除性巨细胞骨肿瘤，或手术切除可能导致严重发病。
用法与用量
XGEVA应由医疗保健专业人员负责管理。
剂量
每日补充至少500毫克钙和400IU维生素D对所有患者都会产生严重影响，但高钙血症除外。
接受XGEVA治疗的患者应收到病人说明书和病人信息卡片。
预防患有骨损伤的恶性疾病的成人骨并发症推荐剂量为120毫克，每四周一次，大腿，腹部或手臂皮下注射。
巨细胞骨肿瘤
推荐剂量为每四周单次皮下注射至大腿，腹部或手臂，每治疗第一个月的第8天和第15天额外注射120mg。在一项II期试验中，接受完整巨细胞骨肿瘤切除术的患者在手术后按照协议再接受6个月的治疗。
巨细胞骨肿瘤患者应定期检查，以确定治疗是否仍然对他们有益。在XGEVA控制的患者中，中断或停止治疗的效果尚未评估，但这些患者的数据有限，并不表明停止治疗后疾病复发。
肾衰竭
肾功能衰竭患者不需要剂量调整
肝衰竭
尚未在肝衰竭患者中研究denosumab的安全性和有效性。
老年患者（≥65岁）
老年患者不需要剂量调整。
儿科人口
XGEVA的安全性和有效性尚未在儿科人群（年龄<18岁）中得到证实，除了骨骼成熟的巨细胞骨肿瘤青少年（12至17岁）。
XGEVA不推荐用于儿童（年龄<18岁），除了骨骼成熟的巨细胞骨肿瘤青少年（12至17岁）。
非巨细胞骨肿瘤骨骼成熟青少年的治疗可切除或手术切除可能导致严重疾病：
剂量与成人相同。
在动物中，RANK/RANK配体（RANKL）的抑制与抑制骨生长和缺乏牙齿突变有关。这些变化在停止RANKL抑制后是部分可逆的。
治疗方式
皮下注射。
XGEVA 120mg/1.7mL 一次性瓶装溶液：
120毫克/1.7毫升瓶只能由医疗专业人员进行。
XGEVA 120毫克/1.0毫升注射器溶液：使用120毫克/1.0毫升注射器可以由患者或医疗专业人员接受注射技术培训的助理进行。使用XGEVA预先填充注射器的首次自我管理应由医疗专业人员监督。
有关使用、处理和处置见说明。
禁忌症
对活性物质或提及的任何辅助成分过敏。
未经治疗的严重低钙血症。
由口腔牙科手术引起的未愈合的病变。
保质期
瓶子
四年
预装注射器
三年
从冰箱中取出后，XGEVA可在室温下储存（最高25°C）
在原包装中长达30天，不要放回冰箱。它必须用于这个30天的时间限制。
特别保存措施
保存在冰箱中（2°C至8°C）。
不要冻结。
将瓶子或注射器放在外容器中，避光。
外包装的性质和内容
瓶子
1.7毫升一次性瓶装溶液（I型玻璃），带瓶塞（弹性体涂层）氟聚合物）和带可拆卸盖的盖子（铝）。
一盒，三瓶或四瓶。
预装注射器
1毫升一次性预装注射器溶液（带活塞塞的I型玻璃）
（溴丁基弹性体）和27G不锈钢针头，带有装置针头自动保护。
一盒、三盒或四盒带针头保护装置的预装注射器。
授权持症商
Amgen Europe B.V.

请参阅随附XGEVA的完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/fr/documents/product-information/xgeva-epar-product-information_fr.pdf
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XGEVA Inj Lös 120mg/ml Fertspr(iH 12/24)Fertigspritze 1ml  CHF:940.10 
Xgeva Injektionslösung 120mg/1.7ml Durchstechflasche 1.7ml
Amgen Switzerland AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt
Hilfsstoffe
Durchstechflasche:
Natriumhydroxid (entspricht max. 0.7 mg Natrium), Sorbitol (E420) 78.1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
Fertigspritze:
Natriumhydroxid (entspricht max. 0.6 mg Natrium), Sorbitol (E420) 37 mg, L-Phenylalanin 6.1 mg, Polysorbat 20, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung in einer Durchstechflasche.
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung zur subkutanen Anwendung.
Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).
Jede Fertigspritze enthält 120 mg Denosumab in 1.0 ml Lösung (120 mg/ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
Zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung mit Riesenzelltumoren des Knochens, die entweder nicht resezierbar sind oder bei denen eine Resektion wahrscheinlich zu hoher Morbidität führen würde.
Dosierung/Anwendung
XGEVA sollte unter der Verantwortung einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
XGEVA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.
Zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei skelettal ausgereiften Jugendlichen: gleiche Dosierung wie für Erwachsene.
Art der Anwendung
Zur subkutanen Anwendung:
XGEVA 120 mg/1.7 ml Lösung in einer Durchstechflasche:
Die Verabreichung von XGEVA aus der Durchstechflasche mit 120 mg/1.7 ml sollte ausschliesslich durch eine medizinische Fachperson erfolgen.
XGEVA 120mg/1.0 ml Lösung in einer Fertigspritze:
Die Verabreichung unter Verwendung der 120 mg/1.0 ml Fertigspritze kann durch den Patienten oder eine Betreuungsperson erfolgen, wenn diese(r) zuvor von einer medizinischen Fachperson in den Injektionstechniken geschult wurde. Die erste Selbstverabreichung mit der XGEVA-Fertigspritze muss unter Aufsicht durch eine medizinische Fachperson durchgeführt werden.
Bei allen Patienten unter 18 Jahren sollte die Verabreichung durch eine medizinische Fachperson oder eine geschulte Betreuungsperson erfolgen.
Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Präklinische Daten
Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch ist für nichtmenschliche Primaten, wurden gentechnisch manipulierte (Knockout-)Mäuse oder andere biologische Hemmer des RANK/RANKL-Signalwegs, wie z.B. OPG-Fc und RANK-Fc, herangezogen, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagermodellen zu beurteilen.
In Mausmodellen zu Knochenmetastasen bei östrogenrezeptor-positivem und ‑negativem Mammakarzinom, Prostatakrebs und NSCLC reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und gemischt osteolytisch-osteoblastische Läsionen, verzögerte die Bildung von De‑novo-Knochenmetastasen und verminderte das Wachstum von Skeletttumoren. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit einer Hormon- (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, zeigte sich bei Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs jeweils eine additive Hemmung des Skeletttumorwachstums. In einem Mausmodell zur Induktion von Mammatumoren verzögerte RANK‑Fc die Tumorbildung.
In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knock‑in-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
Genotoxizität
Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
Bei Expositionen, die um das 9.1‑fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12‑fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.
In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobulo‑alveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.
Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15‑fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2‑8°C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden. Es darf nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.
Hinweise für die Handhabung
Vor der Anwendung sollte die XGEVA-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche oder die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche oder der Fertigspritze injizieren.
Bei Verwendung der Durchstechflasche wird eine 27 Gauge Nadel für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer
61865, 69520 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der Information
Juni 2024