部份中文脑室内注射溶液处方资料（仅供参考）
商品名：Brineura Infusionslösung
英文名：cerliponase alfa
中文名：脑室内注射溶液剂
生产商：Biomarin International
药品简介
2017年6月1日,欧盟委员会（EC）已授予Brineura（cerliponase alfa）上市许可。欧盟批准的第一种治疗神经元蜡样脂褐素沉积2型（CLN2）的药物，也称为三肽基肽酶1（TPP1）缺乏症。给药包括从出生起的所有年龄段。
Brineura是人三肽基肽酶1（TPP1）的重组形式，TPP1是CLN2疾病患者缺乏的酶。这是一种酶替代疗法，旨在恢复TPP1酶活性并分解导致CLN2疾病的储存材料。为了到达大脑和中枢神经系统的细胞，使用BioMarin的专利技术将治疗直接输送到大脑周围的液体（脑脊液）中。
作用机制
Cerliponase alfa是人三肽基肽酶-1（rhTPP1）的重组形式。Cerliponase alfa是一种在溶酶体中激活的蛋白水解非活性酶（酶原）。Cerliponase alfa被靶细胞吸收，并通过阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-MPR，也称为M6P/IGF2受体）转移到溶酶体。cerliponase alfa的糖基化特征导致一致的细胞摄取和溶酶体靶向激活。活化的蛋白水解酶（rhTPP1）在没有已知底物特异性的情况下从靶蛋白的N端切割三肽。TPP1水平不足会导致NCL2，导致神经退行性变、神经功能丧失和儿童死亡。
适应症
Brineura用于治疗神经元蜡样脂褐素沉着症（NCL）2型，也称为三肽基肽酶1（TPP1）缺乏。
用法与用量
Brineura只能由具有以下经验的医生在临床环境中使用
脑室内药物的使用。
剂量
推荐剂量为300mg cerliponase alfa，每两周给药一次侧脑室内输注。
建议2岁以下的患者服用较低剂量，见“儿童和青年”。
在开始输注前30至60分钟，对患有以下疾病的患者进行术前用药建议使用含或不含退热剂的抗组胺药。
应定期进行临床评估，并继续进行长期治疗
确定益处是否是个体患者的潜在风险占主导地位。
剂量调整
对输液不耐受的患者可能会进行剂量调整。
待考虑。剂量可减少50%和/或输注速率可降低是。
如果输液因超敏反应而中断，应使用应重新开始输注速率，约占初始输注速率的一半。
发生了超敏反应。
出现头痛、恶心、呕吐或心理健康状况下降等症状的患者主治医生认为，这种情况可能会导致如果输注中断和/或输注速率要减速。这些预防措施对三岁以下的患者尤为重要。
儿童和青少年
在临床研究中，Brineura已开始对1-9岁的儿童进行治疗。
1岁以下儿童没有临床数据。
适用于以下儿童2年建议剂量遵循基于脑质量的估计。这个治疗应基于医生确定的益处和风险。
个别患者。尽早治疗患者很重要启动。
为患者选择的剂量取决于治疗时患者的年龄并应相应地进行调整。
Brineura的剂量和体积
年龄组           总剂量（mg）     布氏溶液体积（ml）
出生小于6个月      100                 3,3
6个月至<1年        150                  5
1年至<2年        200（前四剂）     6.7（前4剂）
                 300（后续剂量）   10（后续剂量）
2岁及以上          100                  10
申请类型
用于侧脑室内。
搬运前/搬运过程中的注意事项或制备和给药必须严格遵循无菌技术。
Brineura和冲洗液只能在侧壁内注射。每瓶Brineura和冲洗液仅供一次性使用。
Brineura通过手术植入的储器和导管（侧脑室入路装置）注入脑脊液（CSF）进行给药。侧脑室入路装置必须在首次输注前植入。植入的侧脑室入路装置必须能够进入脑室进行治疗。
Brineura输注后，必须使用计算量的冲洗液冲洗输注部件，包括侧脑室入路装置，以充分给药并确保侧脑室入路装置的连续性。Brineura和冲洗液的小瓶在给药前必须解冻。
药物和冲洗液的输注速率为2.5ml/小时。药物和所需冲洗液的总输注时间约为2-4.5小时，具体取决于给药剂量和体积。
侧脑室注射Brineura
在冲洗溶液之前必须给予Brineura。
1.在输液管上贴上“仅侧脑室输液”的标签。
2.如果使用延长管，将装有Brineura溶液的注射器连接到延长管，或将注射器连接到输液器。输液器必须配备0.2µm的内联过滤器。见图1。
3.用Brineura填充输液成分。
4.目视检查头皮是否有侧脑室入路装置渗漏或缺陷的迹象，或可能的感染。如果出现侧脑室入路装置泄漏、装置故障或装置相关感染的体征和症状，请勿使用Brineura。
5.根据设施的护理标准，使用无菌技术准备头皮进行侧脑室内输注。
6.将端口套管插入侧脑室入路装置。
7.将一个单独的空无菌注射器（最多3毫升）连接到端口套管上。
•不要将脑脊液重新注入侧脑室入路装置。CSF样本应定期送往实验室进行感染监测。
8.将输液器连接到端口套管（见图1）。
•根据设备的护理标准连接所有组件。
9.将含有Brineura溶液的注射器插入注射泵，并对泵进行编程，使其输注速率为每小时2.5毫升。
•将泵的压力、速率和体积限制报警编程到最高灵敏度水平。有关详细信息，请阅读注射泵制造商的使用说明。
•不要以丸剂或手部给药。
10.开始以每小时2.5毫升的速度输注Brineura。
11.在输液过程中定期检查输液系统是否有泄漏或输送失败的迹象。
12.输液结束后，检查注射泵中的“Brineura”注射器是否为空。
侧脑室内注入冲洗液。在完成Brineura输注后，使用提供的冲洗液。
1.将装有计算体积的冲洗溶液的注射器连接到输液组件上。
2.将装有冲洗液的注射器插入注射泵，并对泵进行编程，使其输注速率为每小时2.5毫升。
•将泵的压力、速率和体积限制报警编程到最高灵敏度水平。有关详细信息，请参阅注射泵制造商的使用说明。
•不要以丸剂或手部给药。
3.以每小时2.5毫升的速度开始注入冲洗溶液。
4.在输液过程中定期检查输液组件是否有泄漏或输送失败的迹象。
5.输液结束后，检查注射泵中装有冲洗液的注射器是否为空。从泵上拆下空注射器，将其拆下并将其从软管上断开。
6.拆下端口套管。根据设备的护理标准，在轻微压力下连接输注部位。
7.按照国家要求处理所有输液组件、插管、未使用的溶液和其他废料。
使用前准备Brineura和冲洗溶液的说明。
禁忌症
如果再次激发不成功，则对提到的活性物质或任何赋形剂产生危及生命的过敏反应。
NCL2患者出现室性腹膜分流。
如果有侧脑室入路装置急性渗漏或装置缺陷的迹象，或者存在与装置相关的感染，则不得给予布氏剂。
保质期
2年
解冻后必须立即涂抹Brineura和冲洗液。在给药前，不应从未打开的小瓶中取出药物。如果无法立即使用，应将未开封的Brineura或冲洗液小瓶存放在冰箱（2°C至8°C）中，并在24小时内使用。
在室温（19°C至25°C）下，打开后的化学和物理稳定性长达12小时。从微生物学的角度来看，应立即使用破碎的小瓶或注射器中的药物。如果药物没有立即使用，使用者应对储存的时间和条件负责。
特殊储存注意事项
直立存放在冰箱中（-25°C至-15°C）。
为避光，请存放在原包装中。
小瓶运输
冷藏运输和交付（-85°C至-15°C）。
容器类型和内容物
用于输液和冲洗的Brineura溶液小瓶（I型玻璃），带含氟聚合物丁基橡胶塞、聚丙烯翻盖和法兰密封（铝）。
Brineurahat一个绿色的翻盖，冲洗液用一个黄色的翻盖。
包装尺寸：
每个包装包含两个小瓶，每个小瓶含有150mgα-cerliponase，溶于5ml输液溶液中，一个小瓶含有5ml冲洗溶液。
请参阅随附的BRINEURA完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/de/documents/product-information/brineura-epar-product-information_de.pdf
-------------------------------------------
Brineura(cerliponase alfa)
NEUE ARZNEISTOFFE
Stoffgruppe：40 Enzyminhibitoren, Präparate bei Enzymmangel umd Transportproteine
Wirkstoff：Cerliponase alfa
Fertigarzneimittel：Brineura®
Hersteller：Biomarin International
Markteinführung (D)：07/2017
Darreichungsform：150mg Infusionslösung
Indikationen
Brineura ist zugelassen zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2), die auch als Tripeptidyl-Peptidase-1(TPP1)-Mangel bezeichnet wird.
Wirkmechanismus
Cerliponase alfa ist eine rekombinante Form der humanen TPP1. Dank der Enzymersatztherapie können die CLN2-auslösenden Speicherstoffe abgebaut werden.
Anwendungsweise und -hinweise
Um die Zellen des Gehirns und des zentralen Nervensystems zu erreichen, wird Brineura direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit appliziert. Die übliche Dosis beträgt 300 mg Cerliponase alfa alle zwei Wochen. Bei Patienten unter zwei Jahren wird eine geringere Dosierung empfohlen. Um das Infektionsrisiko zu senken, muss das Präparat unter Anwendung einer aseptischen Technik verabreicht werden. Für die Implantation der Zugangsvorrichtung für Brineura ist eine Operation erforderlich. 30 bis 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion wird zu einer Prämedikation bestehend aus Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika geraten.
Bei Patienten, die Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder eine reduzierte geistige Verfassung aufweisen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes auf einen möglichen Anstieg des Hirndrucks zurückzuführen sein können, sollte die Infusion unterbrochen und/oder die Infusionsrate verlangsamt werden. Diese Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten unter drei Jahren besonders wichtig.
wichtige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP-Enzyme zustanden kommen, gelten bei der Anwendung von Cerliponase alfa als unwahrscheinlich.
Nebenwirkungen
Zu den in Studien zu Cerliponase alfa am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen zählen Fieber, Erbrechen, EKG-Abweichungen, Infektionen der oberen Atemwege und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Brineura ist kontraindiziert bei CLN2-Patienten mit ventrikulo-peritonealen Shunts. Es darf ebenfalls nicht verabreicht werden, wenn es Anzeichen für eine akute Undichtigkeit der intrazerebroventrikulären Zugangsvorrichtung oder einen Defekt an der Vorrichtung gibt oder wenn eine vorrichtungsbedingte Infektion vorliegt.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Wirksamkeit und Sicherheit von Brineura wurden in einer offenen Dosiseskalationsstudie (190-201) sowie in einer langfristigen Verlängerungsstudie (190-202) an Kindern mit CLN2 untersucht und mit unbehandelten Patienten aus einer Datenbank mit Informationen zum natürlichem Krankheitsverlauf verglichen. Zur Beurteilung der Krankheitsprogression nutzen diese Studien die Summen der Domänen Motorik und Sprache einer krankheitsspezifischen klinischen Bewertungsskala. Jede Domäne umfasst Werte von 3 (größtenteils normal) bis 0 (hochgradig beeinträchtigt) mit einem möglichen zu erreichenden Gesamtwert von 6.
In Studie 190-201 wurden 23 Patienten im Alter von drei bis acht Jahren mit 300 mg Brineura alle zwei Wochen über 48 Wochen behandelt. Der durchschnittliche CLN2-Wert bei Baseline lag bei 3,5. Legt man die Werte aus der Datenbank unbehandelter Kinder zugrunde, wäre mit einer durchschnittlichen Abnahme von zwei Punkten in 48 Wochen zu rechnen. In der Studie 190-201 war dies nur bei drei von 23 behandelten Kindern der Fall. Ein Kind zeigte nach 48 Wochen eine Abnahme von einem Punkt und die restlichen 15 Kinder verschlechterten sich gar nicht. Zwei Kinder konnten sich auf der Skala sogar um 1 Punkt verbessern.
Insgesamt führten die Ergebnisse bei den 23 Kindern zu einer durchschnittlichen Verschlechterungsrate von 0,4 Punkten nach 48 Wochen. Wenn man dies mit der erwarteten Verschlechterungsrate auf Basis des natürlichen Krankheitsverlaufs vergleicht (-2 Punkte), haben die Studienergebnisse statistische Signifikanz. Alle 23 Kinder setzten die Brineura-Behandlung mit 300 mg in jeder zweiten Woche im Rahmen der Verlängerungsstudie 190-202 fort. Die bis zum Zeitpunkt der Erstellung der Fachinformation gewonnenen Daten zeigen, dass der Behandlungseffekt zumindest bis zur 113. Therapiewoche weiter auf diesem Niveau anhielt und das Fortschreiten der Krankheit somit bei den meisten Kindern verlangsamt werden konnte.
Hintergrundinfos
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL, CNL) bilden eine heterogene Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, zu der auch die autosomal rezessive, neurodegenerative Erkrankung Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2) gehört. CLN2 wird verursacht durch Mutationen des TPP1-Gens, die eine unzureichende Aktivität des Enzyms Tripeptidyl-Peptidase-1 (TPP1) zur Folge haben. Daher wird die seltene Erkrankung auch als TPP1-Mangel bezeichnet. Fehlt TPP1, reichern sich lysosomale Speicherstoffe, die normalerweise durch dieses Enzym abgebaut werden, in vielen Organen an, vor allem im Gehirn und in der Netzhaut. Die Anhäufung dieser Speicherstoffe in Zellen des Nervensystems ist beteiligt an der fortschreitenden und unaufhaltsamen Neurodegeneration.
Typischerweise bekommen Kinder mit CLN2 im Alter zwischen zwei und vier Jahren Krampfanfälle, denen in den meisten Fällen eine sprachliche Entwicklungsverzögerung vorausgeht. Die Krankheit schreitet rasch voran, und die meisten Kinder verlieren im Alter von etwa sechs Jahren die Fähigkeit zu laufen und zu sprechen. Nach den ersten Symptomen kommen Bewegungsstörungen, motorische Ausfälle, Demenz und Erblindung hinzu; der Tod tritt gewöhnlich zwischen dem achten und zwölften Lebensjahr ein. Bisher gab es keine zugelassene Therapie zur Behandlung dieser Kinder.
Besonderheiten
Brineura ist aufrecht stehend bei Temperaturen von -25 bis -15 °C (Gefrierschrank) zu lagern. Lagerung und Transport müssen bei  Temperaturen von -85 bis -15 °C erfolgen. Brineura ist in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Brineura ist verschreibungspflichtig.