巴藤病首例治疗新药cerliponase alfa（商品名 Brineura BioMarin Pharmaceutical公司）获欧盟批准上市，用于治疗一种叫做CLN2的超级罕见病。CLN2主要影响儿童，是巴登氏病的一个亚型，因为一种叫做TPP1的三肽水解酶缺乏造成溶酶体储存障碍，是一种致死疾病。
作用机制
CLN2病是一种神经退行性变性疾病，CNS中溶酶体酶三肽氨基肽酶-1(TPP1)缺乏引起，该酶降解代谢多肽。TPP1无已知的底物特异性。在TPP1活性中缺乏导致在中枢神经系统(CNS)正常地被此酶代谢的物质溶酶体贮存的积蓄，导致运动功能渐进地下降。
Cerliponase alfa(rhTTP1)，一种前酶，被CNS中靶细胞摄取和通过阳离子独立的甘露糖-6-磷酸受体[the Cation Independent Mannose-6-Phosphate Receptor](CI-MPR，也被称为M6P/IGF2受体)转位至溶酶体。在溶酶体中Cerliponase alfa被活化和rhTPP1活化的蛋白th水解型的裂解来自蛋白N-端的三肽。
适应证和用途
Brineura是一种水解溶酶体N-端三肽氨基肽酶适用于在3岁和以上有婴儿晚期神经元蜡样脂褐质沉积症2型(CLN2)症状性儿童患者减慢步行的丧失，也被称为三肽氨基肽酶1(TPP1)缺乏。
剂量和给药方法
● 无菌术：制备和给药期间必须严格地观察。Brineura应由在脑室给药中知识渊博的医生给药，或或在他的指导下给药。Brineura是通过输注经过一个外科地植入的贮存池和导管给予至脑脊液(CSF)。
● 建议在输注开始前30至60分钟用抗组织胺类有或无解热药或皮质激素预先-治疗患者。
● 推荐剂量是300 mg每间隔一周给药一次作为一个脑室内输注接着通过脑室内输注电解质 历时约4.5小时。
●对关于制备，特异性脑室内接入装置使用，和给药的完整资料，见完整处方资料
剂型和规格
注射液：Brineura 150mg/5mL(30mg/mL)溶液，每纸盒两个单次-剂量小瓶与脑室内电解质注射液5 mL在一个单次-剂量小瓶共包装。
禁忌证
● 急性脑室内接入装置-相关并发症(如，渗漏，装置失效，或装置-相关感染)。
●用脑室-腹膜分流术患者。
警告和注意事项
●脑室内接入装置-相关并发症：检查头皮皮肤完整性和脑室内接入装置渗漏的迹象。如存在装置渗漏或感染的征象不要给药。
常规地输送CSF样品为测试检测亚临床装置相关感染。
● 心血管不良反应：输注前，期间，和输注后监视生命征象。在有心动过缓，传导疾患，或有结构性心脏病病史患者，在输注期间监视心电图(ECG)。在无心脏异常患者，每6个月进行常规12-导联ECG评价。
● 超敏性反应：输注期间和后观察患者。如发生一个严重的超敏性反应，立即地停止输注和开始适当的治疗。
不良反应
最常见不良反应(≥8%)是：发热，ECG异常，减低CSF蛋白，呕吐，癫痫，超敏性，增加CSF蛋白，血肿，头痛，易激惹，脑脊液细胞增多，装置-相关感染，心动过缓，感觉不舒服，和低血压。
Brineura(cerliponase alfa)
NEUE ARZNEISTOFFE
Stoffgruppe：40 Enzyminhibitoren, Präparate bei Enzymmangel umd Transportproteine
Wirkstoff：Cerliponase alfa
Fertigarzneimittel：Brineura®
Hersteller：Biomarin International
Markteinführung (D)：07/2017
Darreichungsform：150mg Infusionslösung
Indikationen
Brineura ist zugelassen zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2), die auch als Tripeptidyl-Peptidase-1(TPP1)-Mangel bezeichnet wird.
Wirkmechanismus
Cerliponase alfa ist eine rekombinante Form der humanen TPP1. Dank der Enzymersatztherapie können die CLN2-auslösenden Speicherstoffe abgebaut werden.
Anwendungsweise und -hinweise
Um die Zellen des Gehirns und des zentralen Nervensystems zu erreichen, wird Brineura direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit appliziert. Die übliche Dosis beträgt 300 mg Cerliponase alfa alle zwei Wochen. Bei Patienten unter zwei Jahren wird eine geringere Dosierung empfohlen. Um das Infektionsrisiko zu senken, muss das Präparat unter Anwendung einer aseptischen Technik verabreicht werden. Für die Implantation der Zugangsvorrichtung für Brineura ist eine Operation erforderlich. 30 bis 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion wird zu einer Prämedikation bestehend aus Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika geraten.
Bei Patienten, die Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder eine reduzierte geistige Verfassung aufweisen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes auf einen möglichen Anstieg des Hirndrucks zurückzuführen sein können, sollte die Infusion unterbrochen und/oder die Infusionsrate verlangsamt werden. Diese Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten unter drei Jahren besonders wichtig.
wichtige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP-Enzyme zustanden kommen, gelten bei der Anwendung von Cerliponase alfa als unwahrscheinlich.
Nebenwirkungen
Zu den in Studien zu Cerliponase alfa am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen zählen Fieber, Erbrechen, EKG-Abweichungen, Infektionen der oberen Atemwege und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Brineura ist kontraindiziert bei CLN2-Patienten mit ventrikulo-peritonealen Shunts. Es darf ebenfalls nicht verabreicht werden, wenn es Anzeichen für eine akute Undichtigkeit der intrazerebroventrikulären Zugangsvorrichtung oder einen Defekt an der Vorrichtung gibt oder wenn eine vorrichtungsbedingte Infektion vorliegt.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Wirksamkeit und Sicherheit von Brineura wurden in einer offenen Dosiseskalationsstudie (190-201) sowie in einer langfristigen Verlängerungsstudie (190-202) an Kindern mit CLN2 untersucht und mit unbehandelten Patienten aus einer Datenbank mit Informationen zum natürlichem Krankheitsverlauf verglichen. Zur Beurteilung der Krankheitsprogression nutzen diese Studien die Summen der Domänen Motorik und Sprache einer krankheitsspezifischen klinischen Bewertungsskala. Jede Domäne umfasst Werte von 3 (größtenteils normal) bis 0 (hochgradig beeinträchtigt) mit einem möglichen zu erreichenden Gesamtwert von 6.
In Studie 190-201 wurden 23 Patienten im Alter von drei bis acht Jahren mit 300 mg Brineura alle zwei Wochen über 48 Wochen behandelt. Der durchschnittliche CLN2-Wert bei Baseline lag bei 3,5. Legt man die Werte aus der Datenbank unbehandelter Kinder zugrunde, wäre mit einer durchschnittlichen Abnahme von zwei Punkten in 48 Wochen zu rechnen. In der Studie 190-201 war dies nur bei drei von 23 behandelten Kindern der Fall. Ein Kind zeigte nach 48 Wochen eine Abnahme von einem Punkt und die restlichen 15 Kinder verschlechterten sich gar nicht. Zwei Kinder konnten sich auf der Skala sogar um 1 Punkt verbessern.
Insgesamt führten die Ergebnisse bei den 23 Kindern zu einer durchschnittlichen Verschlechterungsrate von 0,4 Punkten nach 48 Wochen. Wenn man dies mit der erwarteten Verschlechterungsrate auf Basis des natürlichen Krankheitsverlaufs vergleicht (-2 Punkte), haben die Studienergebnisse statistische Signifikanz. Alle 23 Kinder setzten die Brineura-Behandlung mit 300 mg in jeder zweiten Woche im Rahmen der Verlängerungsstudie 190-202 fort. Die bis zum Zeitpunkt der Erstellung der Fachinformation gewonnenen Daten zeigen, dass der Behandlungseffekt zumindest bis zur 113. Therapiewoche weiter auf diesem Niveau anhielt und das Fortschreiten der Krankheit somit bei den meisten Kindern verlangsamt werden konnte.
Hintergrundinfos
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL, CNL) bilden eine heterogene Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, zu der auch die autosomal rezessive, neurodegenerative Erkrankung Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2) gehört. CLN2 wird verursacht durch Mutationen des TPP1-Gens, die eine unzureichende Aktivität des Enzyms Tripeptidyl-Peptidase-1 (TPP1) zur Folge haben. Daher wird die seltene Erkrankung auch als TPP1-Mangel bezeichnet. Fehlt TPP1, reichern sich lysosomale Speicherstoffe, die normalerweise durch dieses Enzym abgebaut werden, in vielen Organen an, vor allem im Gehirn und in der Netzhaut. Die Anhäufung dieser Speicherstoffe in Zellen des Nervensystems ist beteiligt an der fortschreitenden und unaufhaltsamen Neurodegeneration.
Typischerweise bekommen Kinder mit CLN2 im Alter zwischen zwei und vier Jahren Krampfanfälle, denen in den meisten Fällen eine sprachliche Entwicklungsverzögerung vorausgeht. Die Krankheit schreitet rasch voran, und die meisten Kinder verlieren im Alter von etwa sechs Jahren die Fähigkeit zu laufen und zu sprechen. Nach den ersten Symptomen kommen Bewegungsstörungen, motorische Ausfälle, Demenz und Erblindung hinzu; der Tod tritt gewöhnlich zwischen dem achten und zwölften Lebensjahr ein. Bisher gab es keine zugelassene Therapie zur Behandlung dieser Kinder.
Besonderheiten
Brineura ist aufrecht stehend bei Temperaturen von -25 bis -15 °C (Gefrierschrank) zu lagern. Lagerung und Transport müssen bei  Temperaturen von -85 bis -15 °C erfolgen. Brineura ist in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Brineura ist verschreibungspflichtig.