部份中文奥西卓司他处方资料（仅供参考）
商品名：Isturisa Filmtabletten
英文名：osilodrostat
中文名：奥西卓司他薄膜片
生产商：Recordati制药
药品简介
Isturisa（osilodrostat）是第一个通过阻断11β-羟化酶和阻止皮质醇生物合成直接解决皮质醇过量产生的药物。
2020年01月16日，新药Isturisa（osilodrostat）获欧盟委员会（EC）已批准上市，用于治疗库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）成人患者，具体为：不能进行垂体手术、或已接受手术但仍然患病的成人患者。
内源性库欣综合征（Cushing Syndrome，CS）是由长期升高的皮质醇暴露引起，通常是垂体良性肿瘤的结果。这种良性肿瘤告诉身体在持续的一段时间内过度产生高水平的皮质醇，这通常会导致使患者痛苦的特征性体征和症状。这种疾病在30-50岁的成年人中最常见，并且它影响女性的频率是男性的三倍。
作用机理
Osilodrostat是一种皮质醇合成抑制剂。它有效抑制11β-羟化酶（CYP11B1），该酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最终步骤。
CYP11B1抑制与前体（如11-脱氧皮质醇）的积累和肾上腺生物合成（包括雄激素）的加速有关。在库欣氏病中，血浆皮质醇浓度的下降还通过促进类固醇生物合成的反馈机制刺激了促肾上腺皮质激素的分泌。
适应症
Isturisa适用于成人内源性库欣氏综合症的治疗。
用法与用量
推荐的起始剂量是每天两次两次2mg osilodrostat。对于亚洲血统的患者，建议每天两次减少1mg的起始剂量。
可以根据个体反应和耐受性逐渐调整剂量（最初以1或2 mg的剂量递增），以达到正常的皮质醇水平。建议每1-2周监测一次皮质醇水平（例如24小时尿游离皮质醇，血清/血浆皮质醇），直到维持足够的临床反应。此后，除非有其他原因需要进行额外监测，否则可以认为临床监测的频率较低。剂量增加不应超过每1-2周一次，并且应以皮质醇评估结果和个别临床反应为指导。
如果皮质醇水平低于正常下限，或者皮质醇水平快速下降至正常范围的下限，或者患者有暗示的征兆或症状，应减少osilodrostat的剂量或暂时中断治疗皮质醇缺乏症。如果在没有糖皮质激素替代的情况下皮质醇水平高于正常的下限，则可以以较低的剂量在症状缓解后恢复Isturisa。在治疗期间的任何时候，要处理其他可疑的不良反应，也可能需要暂时减少剂量或暂时中断治疗。
临床研究中通常的维持剂量在每天两次两次2至7毫克之间。
Isturisa的最大建议剂量是每天两次30mg。
如果错过了剂量，则患者应在下一个预定时间服用处方剂量；下一剂不应加倍。
老人（65岁以上）
没有证据表明65岁或以上的患者需要调整剂量。但是，在该人群中使用osilodrostat的数据有限，因此在该年龄组中应谨慎使用Isturisa。
肾功能不全
肾功能不全的患者无需调整剂量。由于UFC排泄减少，对于中度至重度肾功能不全的患者，应谨慎解释尿中游离皮质醇（UFC）水平。这些患者应考虑替代监测皮质醇的方法。
肝功能不全
轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）无需调整剂量。对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），建议的起始剂量为每天两次两次1mg。对于重度肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，建议的起始剂量为晚上每天1mg，初次滴定至每天两次1mg。
肝功能不全患者的使用数据有限。剂量滴定期间肝功能不全的患者可能需要更频繁地监测肾上腺功能。
小儿
Isturisa在18岁以下患者中的安全性和疗效尚未确定。无可用数据。
给药方法
口服使用。
Isturisa可以带或不带食物一起服用。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
保质期
3年。
特殊的储存注意事项
请勿在25°C以上的温度下存放。存放在原始包装中以防潮。
容器的性质和内容
铝/铝泡罩10片。
每包60片（6泡，每10片起泡）。
请参阅随附的ISTURISA完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11593/smpc
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ISTURISA Filmtabl 1mg  Blister 60Stk CHF：3904
ISTURISA Filmtabl 5mg  Blister 60Stk CHF：14666
ISTURISA Filmtabl 10mg  Blister 60Stk CHF：15376
Recordati AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Osilodrostat(als Osilodrostatphosphat)
Hilfsstoffe
Tablettenkern:Mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid.
Filmüberzug der Tablette:Hypromellose,Titandioxid (E171), Eisenoxidgelb(E172), Eisenoxidrot (E172) (für 1mg und 10 mg Tabletten), Eisenoxidschwarz(E172)(für 10mg Tabletten),Makrogol, Talkum.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette zu 1 mg: hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette ohne Bruchkerbe mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung «Y1» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 5 mg: gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette ohne Bruchkerbe mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung «Y2» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 10 mg: hellorangebraune, runde, bikonvexe Filmtablette ohne Bruchkerbe mit abgeschrägten Kanten,mit der Prägung «Y3» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Isturisa ist zur Behandlung von Morbus Cushing und anderen Ursachen eines endogenen Hypercortisolismus (z.B. Nebennierenrinden Adenom, bilaterale NNR-Hyperplasie, ektope ACTH-Sekretion)bei Erwachsenen angezeigt, sofern eine Indikation für eine medikamentöse Therapie besteht.
Dosierung/Anwendung
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Isturisa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden(siehe «Pharmakokinetik»).
Therapieeinleitung
Bei Patienten, welche bereits medikamentös vorbehandelt sind, sollten folgende Auswaschphasen eingehalten werden, bevor mit der Therapie mit Isturisa begonnen wird(siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»): Pasireotid i.m.: 8 Wochen; Pasireotid s.c. oder Ketoconazol: 1Woche.
Die empfohlene Anfangsdosis von Isturisa ist unabhängig von einer eventuellen Vorbehandlung mit anderen Arzneimitteln und beträgt 2 mg zweimal täglich.Für Patienten asiatischer Herkunft wird eine reduzierte Anfangsdosis von 1mg zweimal täglich empfohlen.
Basierend auf dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise (zunächst in Schritten von 1bis 2mg zweimal täglich)titriert werden, mit dem Ziel, einen normalen Cortisolspiegel zu erreichen.
Es wird empfohlen, den Cortisolspiegel(z.B. freies Cortisol im 24-Stunden-Urin(UFC),Serum/Plasma-Cortisol) alle 1-2 Wochen zu überwachen, bis ein ausreichendes klinisches Ansprechen erreicht ist und aufrechterhalten bleibt. Danach kann die Häufigkeit der Kontrollen im Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
Es wird empfohlen, für die Cortisolbestimmung Labormethoden anzuwenden, die eine möglichst geringe Kreuzreaktivität mit Cortisolvorstufen wie 11-Desoxycortisol aufweisen, deren Konzentration während der Behandlung mit Osilodrostat ansteigen kann. Wenn möglich, sollte die Bestimmung stets mit demselben Assay und im selben Labor durchgeführt werden.
Falls der Cortisolspiegel unter der unteren Grenze des Normbereichs liegt oder bei Glukocorticoid-Entzugssyndrom (d.h.wenn der Cortisolspiegel rasch auf einen niedrig-normalen Wert sinkt), muss die Dosis von Isturisa reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Auch bei Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen kann unter Umständen eine vorübergehende Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein.
Erhaltungstherapie
Die durchschnittliche Erhaltungsdosis in den klinischen Studien lag bei 5-6mg zweimal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine Maximaldosis von 30mg Isturisa zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
Vergessene Einnahme
Wenn eine Dosis Isturisa vergessen wird, muss der Patient seine nächste Dosis zur normalen geplanten Zeit einnehmen. Es sollen nicht zwei Dosen zum selben Zeitpunkt eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Osilodrostat bei Patienten≥65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten – bei jeweils individueller Dosistitration–nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung aufgrund des Alters erforderlich wäre.
Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat wurden bei Patienten≥75 Jahren nicht ausreichend untersucht. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Anwendung von Isturisa wird daher in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion(Child-Pugh-Score A)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit moderater Leberinsuffizienz(Child-Pugh B)beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 1 mg. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis einmal täglich 1 mg abends (siehe «Pharmakokinetik»). Insbesondere während der Dosistitration wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine engmaschigere Kontrolle des Cortisolspiegels empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch nur zu einem geringen Anteil unverändert renal eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), ist eine Anpassung der Startdosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz müssen jedoch die Werte für freies Cortisol im Urin aufgrund einer verminderten Ausscheidung von freiem Cortisol mit dem Urin mit Vorsicht interpretiert werden.
Behandlung
Im Falle einer vermuteten Osilodrostat-Überdosierung sollte der Cortisolspiegel überprüft und ggf. eine Kortikosteroid-Substitution eingeleitet werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Dies schliesst insbesondere eine Überwachung von QT-Intervall, Blutdruck, Flüssigkeits-und Elektrolythaushalt sowie Blutglucose ein.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie an Ratten zeigten bei bis zu 5mg/kg(das 10-Fache der maximalen freien Cmax des Menschen bei 30mg zweimal täglich)keine relevanten Auswirkungen auf das zentrale Nerven- und das Atemsystem.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen), Mäusen (bis zu 13 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) waren die Leber, die weiblichen Fortpflanzungsorgane und die Nebenniere primäre Zielorgane der Osilodrostattoxizität.
Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie in der Gebärmutter (reversibel) und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet. In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowie Atrophie (reversibel) und Vakuolisierung (irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei einer Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
Mutagenität
Basierend auf der Gesamtheit der Daten aus den Genotoxizitätstests in vitro und in vivo ist Osilodrostat nicht als genotoxisch einzustufen.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulärem Adenom/Karzinom trat bei Ratten und Mäusen in niedrigeren Dosen bei männlichen als bei weiblichen Tieren auf (≥10 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten gegenüber 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten und ≥3 mg/kg/ Tag nur bei männlichen Mäusen). Neoplastische Veränderungen der Schilddrüse (follikuläres Adenom und Karzinom) wurden bei männlichen Ratten beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten und männlichen oder weiblichen Mäusen. Die Ergebnisse sind wahrscheinlich nagetierspezifisch und werden als für den Menschen nicht relevant betrachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten trat bei Dosierungen von≥5mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach diejenige war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryo-foetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 3mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach diejenige war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach diejenige war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
Fertilität
Bei Tieren zeigte eine Studie zur Fruchtbarkeit und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten Östrogenzyklusanomalien, eine Verlängerung der Zeit bis zur Paarung, verminderte Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes, eine verminderte Trächtigkeitsrate und eine verminderte Anzahl von Gelbkörpern, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei den wenigen Weibchen, die sich bei 50 mg/kg/Tag erfolgreich paarten. Der NOAEL für die Fortpflanzungsleistung bei Weibchen wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (AUC) das 8-fache der maximalen humatherapeutischen Exposition betrug. Die Fertilität und Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten wurde bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (dem 73-fachen der maximalen humatherapeutischen Exposition basierend auf AUC) nicht beeinträchtigt.
Toxizität in juvenilen Tieren
Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, welche eine 4-wöchige Dosierungsphase (von Tag 28 bis 55 nach der Geburt) sowie eine anschliessende 6-wöchige Erholungszeit umfasste, zeigte reversible Verringerungen der Körpergewichtszunahme bei den männlichen Tieren und Erhöhungen der Körpergewichtszunahme bei den Weibchen. Reversible klinische Pathologiebefunde sowie Organgewichtsveränderungen und mikroskopische Veränderungen in der Leber, Nebenniere und den Geschlechtsorganen wurden bei 50 mg/kg/Tag beobachtet (also in ähnlichen Zielorganen wie in erwachsenen Ratten). Verzögerte sexuelle Reifung wurde ebenfalls bei beiden Geschlechtern bei 50 mg/kg/Tag festgestellt (beim Männchen möglicherweise auch erniedrigte Testosteronspiegel), allerdings ohne Auswirkungen auf die Fortpflanzung. Es gab keine Auswirkungen auf das Wachstum der Röhrenknochen oder das Verhalten. Der NOAEL lag bei 5 mg/kg/Tag.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
67262
Zulassungsinhaberin
RECORDATI AG, 6340 Baar