部份中文吉佛西兰处方资料（仅供参考）
商品名：Givlaari Injektionslösung
英文名：Givosiran Sodium
中文名：吉佛西兰注射溶液
生产商：Alnylam制药
药品简介
Givlaari是首个也是唯一一个被证明能预防AHP发作、减少慢性疼痛和提高生活质量的药物。
近日，欧盟委员会已批准Givlaari（givosiran）用于治疗12岁及以上青少年和成人的急性肝卟啉症（AHP）。该药通过皮下注射给药，每月一次，剂量根据实际体重（2.5mg/kg）而定，由医疗专业人员给药。
AHP是一种极为罕见的遗传性疾病，其特点是虚弱，可能危及生命，对部分患者来说，疾病的慢性表现会对其日常功能和生活质量产生负面影响。AHP分为4个亚型：急性间歇性卟啉症（AIP）、遗传性粪卟啉症（HCP）、混合型卟啉症（VP）、ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。每种类型的AHP都是由于基因缺陷导致肝脏缺乏产生血红素所需的某些酶，从而导致体内卟啉积累到毒性水平
作用机制
Givosiran是一种双链小干扰核糖核酸(siRNA)，通过RNA干扰导致肝细胞中的氨基乙酰丙酸合酶1(ALAS1) 信使核糖核酸(mRNA)降解，导致诱导的肝脏ALAS1mRNA减少至正常。这导致神经毒性中间体氨基乙酰丙酸(ALA)和胆色素原(PBG)的循环水平降低，这是AHP发作和其他疾病表现的关键原因。
适应症
Givlaari适用于治疗成人和12岁及以上青少年的急性肝卟啉症 (AHP)。
用法与用量
治疗应在卟啉症管理经验丰富的医疗保健专业人员的监督下开始。
剂量
Givlaari的推荐剂量为2.5mg/kg，每月一次，通过皮下注射给药。剂量基于实际体重。
患者剂量（mg）和体积（mL）应计算如下：
患者体重(kg)×剂量(2.5mg/kg)=要给药的药品总量(mg)。
总量(mg)除以小瓶浓度(189mg/mL)=要注射的药品总体积(mL)。
错过剂量
如果错过剂量，应尽快进行治疗。在给予错过的剂量后，应每月重新开始给药。
不良反应的剂量调整
对于具有临床相关转氨酶升高、剂量中断和随后转氨酶水平改善的患者，可以考虑每月一次以1.25mg/kg的剂量恢复。特殊人群
老年
年龄>65岁的患者无需调整剂量。
肝功能损害
轻度肝功能不全（胆红素≤1×正常上限（ULN）且天冬氨酸氨基转移酶（AST）>1×ULN，或胆红素>1×ULN至1.5×ULN）的患者无需调整剂量。Givlaari尚未在中度或重度肝功能不全的患者中进行研究。
肾功能不全
轻度、中度或重度肾功能不全患者（估计肾小球滤过率[eGFR]≥15至<90mL/min/1.73m2）无需调整剂量。Givlaari尚未在终末期肾病患者或透析患者中​​进行过研究。
儿科人群
年龄≥12至<18岁的患者无需调整剂量。Givlaari在12岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用的数据。
给药方法
仅供皮下使用。
该药品以一次性小瓶的即用型溶液形式提供。
• Givlaari的所需体积应根据推荐的基于体重的剂量计算。
• 可接受的最大单次进样量为1.5mL。如果剂量超过1mL，则需要多于一瓶。
• 需要超过1.5mL的剂量应作为多次注射给药（每月总剂量在注射器之间平均分配，每次注射的体积大致相同），以尽量减少因注射量引起的潜在注射部位不适。
• 本品应皮下注射到腹部；替代注射部位包括大腿或上臂。
• 对于后续的注射或给药，建议轮换注射部位。
• 不应将本药用于疤痕组织或发红、发炎或肿胀的区域。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂严重过敏（例如过敏反应）。
保质期
3年
打开小瓶后，应立即使用该药品。
存放的特殊注意事项
不要储存在25 °C 以上。
将小瓶放在外纸箱中以避光。
容器的性质和内容
带有氟聚合物涂层橡胶塞和可翻转铝密封件的玻璃小瓶。每个小瓶包含1mL 注射溶液。
小瓶的包装。
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Givlaari 189mg/ml Injektionslösung 1Durchstechfl.
HERSTELLER
Alnylam
WIRKSTOFF
Givosiran
MARKTEINFÜHRUNG (D)
04/2020
Givlaari®189mg/ml Injektionslösung
Indikationen
Givlaari ist zugelassen zur Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Patienten ab zwölf Jahren.
Wirkmechanismus
Givosiran ist eine doppelsträngige kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering Ribonucleic Acid, siRNA), die den Abbau von Aminolävulinsäure-Synthase-1 (ALAS1)-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) in den Leberzellen durch RNA-Interferenz bewirkt. Dies führt zu geringeren Blutspiegeln der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen, den wichtigsten kausalen Faktoren für Attacken und andere Erkrankungsmanifestationen der AHP.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Dosis beträgt 2,5mg Givosiran pro kg Körpergewicht einmal monatlich als subkutane Injektion.
Während der Behandlung sollte auf Anzeichen einer Anaphylaxie geachtet werden. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung sofort abgebrochen und müssen Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.
Unter der Behandlung mit Givosiran wurden erhöhte Transaminase-Werte beobachtet. Vor Beginn der Therapie sollten daher Leberfunktionstests durchgeführt werden. Die Tests sollten außerdem während der ersten sechs Behandlungsmonate monatlich erfolgen und danach je nach klinischer Indikation. Bei klinisch relevanten Transaminase-Erhöhungen sollte eine Therapie-Unterbrechung oder -Abbruch in Betracht gezogen werden. Bei einer anschließenden Normalisierung der Transaminase-Spiegel kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosis von 1,25 mg pro kg Körpergewicht erwogen werden. Zur niedrigeren Dosierung liegen jedoch nur begrenzte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.
Des Weiteren wurde während der Behandlung über erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-Werte berichtet. Ein Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung wurde bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nierenerkrankung festgestellt. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion während der Behandlung erforderlich.
Wichtige Wechselwirkungen
Die Behandlung mit Givosiran führte zu einer leicht bis mäßig reduzierten Aktivität bestimmter Cytochrom-P-450-Enzyme. In der Folge erhöhte sich die Plasmaexposition von Coffein (CYP1A2), Dextromethorphan (CYP2D6), Omeprazol (CYP2C19) und Midazolam(CYP3A4).Während der Anwendung von Givlaari ist deshalb Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig Substrate von CYP1A2 oder CYP2D6 angewendet werden, da sich deren therapeutische Wirkung erhöhen oder verlängern oder sich das Nebenwirkungsprofil verändern kann. Eine Dosisreduktion dieser Wirkstoffe sollte in Erwägung gezogen werden.
Nebenwirkungen
In Studien zu Givlaari traten bei 89,6 Prozent in der Givosiran-Gruppe und bei 80,4 Prozent in der Placebogruppe unerwünschte Wirkungen auf. Häufigste Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit sowie Abgeschlagenheit. Zu weiteren unerwünschten Reaktionen in der Verumgruppe zählten erhöhte Transaminasenwerte, Hautausschlag und eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Givlaari basiert auf den Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ENVISION mit 94 AHP-Patienten. Der primäre Endpunkt war die Verringerung der zusammengefassten annualisierten Rate an Porphyrie-Attacken im Vergleich zu Placebo. Definiert wurden diese als Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Gabe zu Hause erforderten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 entweder in die Givosiran- oder die Placebogruppe randomisiert. Givosiran wurde monatlich in einer Dosis von 2,5 mg pro kg Körpergewicht subkutan verabreicht. Unter Givlaari reduzierte sich das Risiko für den primären Endpunkt signifikant auf 3,2 Prozent gegenüber 12,5 Prozent unter Placebo. 50 Prozent der Patienten blieben unter Givosiran während des Behandlungszeitraums von sechs Monaten anfallsfrei; in der Placebogruppe war dies bei 16,3 Prozent der Fall. Des Weiteren berichteten die Givosiran-Patienten von weniger Schmerzen und einem geringeren Hämin-Gebrauch.
Hintergrundinfos
Die akute hepatische Porphyrie(AHP)ist eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung. Aufgrund eines genetischen Defekts mangelt es Betroffenen an einem der Enzyme, die für die Häm-Biosynthese verantwortlich sind. In der Folge akkumulieren Porphyrine, Zwischenprodukte der Häm-Synthese, was zu Attacken mit sehr schweren Bauchschmerzen, Erbrechen und epileptischen Krampfanfällen führen kann. Diese können lebensbedrohlich sein, da es während der Attacken zu Lähmungen und Atemstillstand kommen kann. Im Akutfall ist eine sofortige ärztliche Notfallbehandlung erforderlich. Zudem leiden viele Patienten zwischen den Schüben unter chronischen Symptomen wie Schmerzen. Belastend ist auch die ständige Angst, eine erneute Attacke zu erleiden.
Besonderheiten
Givlaari ist bei Temperaturen nicht über 25 °C sowie unter Lichtschutz (Umkarton) zu lagern.
Givlaari ist verschreibungspflichtig.
Please see attached full prescribing information for Givlaari:
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12960/smpc