部份中文依利格鲁司处方资料（仅供参考）

商品名：Cerdelga Hartkapseln

英文名：Eliglustat

中文名：依利格鲁司硬胶囊

生产商：赛诺菲-安万特

药品简介

2015年1月22日，新药Cerdelga（eliglustat）硬明胶胶囊获欧盟批准上市，用于治疗1型戈谢病成年患者。

Cerdelga作为首个含eliglustat口服。在治疗戈谢病1型病人中，该药物显示通过抑制形成脂肪物质代谢过程慢下脂肪物质的生成。

戈谢病为常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，因葡糖脑苷脂酶缺乏导致脂肪物质在脾脏、肝脏等器官堆积，引发脏器肿大、贫血及骨骼病变，全球发病率约1/20万至1/50万 。Eliglustat属于底物减少疗法药物，通过抑制脂肪代谢产物生成缓解病情。

作用机理

Eliglustat是葡糖神经酰胺合酶的有效和特异性抑制剂，可作为GD1的底物还原疗法（SRT）。SRT旨在降低主要底物糖基神经酰胺（GL-1）的合成速率，使其与GD1患者的分解代谢速率受损相匹配，从而防止了糖基神经酰胺积聚并减轻临床表现。

药效学作用

在未接受过治疗的GD1患者的临床试验中，这些患者中的大多数患者血浆GL-1水平升高，而在Cerdelga治疗后降低。此外，在GD1的一项临床试验中，采用酶替代疗法（ERT）稳定的患者（即在开始进行Cerdelga治疗之前已经达到ERT的治疗目标），大多数患者的血浆GL-1水平正常，而在Cerdelga治疗后降低。

适应症

Cerdelga适用于CYP2D6弱代谢者（PMs），中间代谢者（IMs）或广泛代谢者（EMs）的Gaucher疾病1型（GD1）成年患者的长期治疗。

给药方式和方法

对Cerdelga的治疗应由对高雪氏病有丰富了解的医生发起并监督。

用法与用量

在CYP2D6中间代谢物（IMs）和广泛代谢物（EMs）中，推荐剂量为84mg依利格鲁司每天两次。在CYP2D6弱代谢者（PMs）中，推荐剂量为每日一次84mg依利格鲁司。

错过的剂量

如果错过剂量，则应在下一个预定时间服用处方剂量；下一剂不应加倍。

特殊人群

CYP2D6超快速代谢者（URMs）和不确定的代谢者

Eliglustat不应用于CYP2D6超快速代谢者（URM）或不确定的代谢者。

肝功能不全患者

在具有严重（Child-Pugh C级）肝功能不全的CYP2D6广泛代谢者中，禁用依利格鲁司。

在CYP2D6具有中度肝损害的广泛代谢者（EMs）（Child-Pugh B类）中，不建议使用依利格鲁司。

在具有轻度肝功能不全的CYP2D6广泛代谢者（EM）（Child-Pugh A类）中，不需要调整剂量，推荐剂量为84mg依利格鲁司每天两次。

在CYP2D6中度代谢者（IMs）或弱代谢者（PMs）具有任何程度的肝功能不全，不建议使用eliglustat。

在具有轻度或中度肝功能不全的CYP2D6广泛代谢者（EMs）中，使用强或中度CYP2D6抑制剂时，禁忌Cerdelga。

在具有轻度肝功能不全的CYP2D6广泛代谢者（EMs）中，使用弱CYP2D6抑制剂或强，中或弱CYP3A抑制剂，应考虑每天一次使用84mg的eliglustat剂量。

肾功能不全的患者

在具有轻度，中度或重度肾功能不全的CYP2D6广泛代谢者（EMs）中，无需调整剂量，推荐剂量为84mg依利格鲁司每天两次。

在患有终末期肾病（ESRD）的CYP2D6 EMs中，不建议使用依利格鲁司。

在具有轻度，中度或重度肾功能不全或ESRD的CYP2D6中间代谢物（IMs）或弱代谢物（PMs）中，不建议使用依格司他。

老年

利格司他治疗老年人的经验有限。数据表明不需要调整剂量。

小儿

Cerdelga在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效尚未确定。无可用数据。

给药方法

Cerdelga将口服。胶囊应完整吞咽，最好用水吞服，不得压碎，溶解或打开。

胶囊可与食物一起服用或不与食物一起服用。应避免食用葡萄柚或其果汁。

禁忌症

对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。

CYP2D6中间代谢者（IMs）或广泛代谢者（EMs）接受强或中度CYP2D6抑制剂与强或中度CYP3A抑制剂的患者，以及CYP2D6弱代谢者（PMs）接受强CYP3A抑制剂的患者。在这些条件下使用Cerdelga会导致Eliglustat血浆浓度显着升高。

由于eliglustat血浆浓度显着增加，因此Cerdelga禁忌于具有严重肝功能不全的CYP2D6广泛代谢者（EMs）和具有强或中度CYP2D6抑制剂的具有轻度或中度肝功能不佳的CYP2D6广泛代谢者（EMs）。

保质期

3年

特殊的储存注意事项

该药品不需要任何特殊的存储条件。

容器的性质和内容

PETG/COC.PETG/PCTFE-铝泡罩

每个吸塑钱包包含14个硬胶囊。

每包包含14、56或196个硬胶囊。

完整说明资料附件：

https://www.medicines.org.uk/emc/product/2615/smpc

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Cerdelga 84mg, gélules Blister 56Stk（CHF）53044.70

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eliglustat (als Tartrat).

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat 111,5 mg, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Glyceroldibehenat; Kapselhülle: Gelatine, Kaliumaluminiumsilicat, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Indigotin (E132); Druckfarbe: Schellack, Eisenoxid (E172), Propylenglycol (E1520), Ammoniumhydroxid.

Eine Kapsel enthält maximal 0,01 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cerdelga 84 mg, Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 84,4 mg Eliglustat (als Tartrat, entspricht 100 mg Eliglustat Tartrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cerdelga ist für die Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1) bestimmt, die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PMs), intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind.

Dosierung/Anwendung

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen beruhen für die IMs und EMs auf berechneten Kinetik-Modellen auf Basis von PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studien und für die PMs auf Rechenmodellen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Therapie mit Cerdelga sollte von einer Ärztin/einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, die/der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich für in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) und schnelle Metabolisierer (EMs). Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat einmal täglich für in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs).

Dosierungsanweisungen

Besondere Patientengruppen

CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer (ultra-rapid metabolisers, URMs) und Patienten mit in Bezug auf CYP2D6 unklarem Metabolisierungsstatus

Cerdelga soll bei Patienten, die CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind (URMs) oder bei Patienten mit unklarem Metabolisierungsstatus nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Cerdelga ist kontraindiziert bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) wird Cerdelga nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich.

Cerdelga wird nicht empfohlen bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit Leberfunktionsstörung jeden Schweregrades (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Cerdelga ist kontraindiziert bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor einnehmen (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung, die einen schwachen CYP2D6-Inhibitor oder einen starken, mässig starken oder schwachen CYP3A-Inhibitor einnehmen, sollte eine Dosis von 84 mg Eliglustat einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wird Cerdelga nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD wird Cerdelga nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter aufgenommen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen der älteren und jüngeren Patienten. Die Daten deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist (siehe Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cerdelga bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Eine Therapie mit Cerdelga darf nur nach erfolgter CYP2D6-Genotypisierung begonnen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verspätete Dosisgabe

Wird die Einnahme versäumt, soll die verschriebene Dosis zum nächsten planmässigen Zeitpunkt eingenommen werden, dabei soll die folgende Dosis nicht verdoppelt werden.

Art der Anwendung

Cerdelga wird oral eingenommen. Die Kapseln werden unzerkaut als Ganzes vorzugsweise mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerstossen, aufgelöst oder geöffnet werden.

Die Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saft soll vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Die hauptsächlichen Zielorgane von Eliglustat in toxikologischen Studien waren der Gastrointestinaltrakt, das lymphatische System, die Leber (nur bei Ratten) und die Reproduktionsorgane (nur bei männlichen Ratten). Die Wirkungen von Eliglustat erwiesen sich als reversibel und ergaben keinen Hinweis einer verzögerten oder wiederkehrenden Toxizität. Die Exposition der Tiere in den Langzeitstudien an Ratten und Hunden waren innerhalb oder unter der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei Betrachtung der Konzentration der freien Substanz im Plasma (freie Fraktion).

Eliglustat zeigte keine Wirkungen auf das ZNS oder die Atmungsfunktionen. In präklinischen Studien wurden konzentrationsabhängige Wirkungen auf das Herz beobachtet: Hemmung von Ionenkanälen im menschlichen Herzen, darunter für Kalium, Natrium und Kalzium, bei Konzentrationen, die um das ≥7-Fache über der voraussichtlichen Cmax beim Menschen lagen; Natrium-Ionenkanal-vermittelte Wirkungen in einer elektrophysiologischen Ex-vivo-Studie an Purkinje-Fasern von Hunden (das 2-Fache der voraussichtlichen Cmax der nicht-proteingebundenen Substanz im Plasma beim Menschen); sowie verlängerte QRS- und PR-Intervalle in Telemetrie- und Herzleitungsstudien an betäubten Hunden, wobei die Wirkungen bei Konzentrationen sichtbar wurden, die um das 2-Fache über der voraussichtlichen Cmax bei Betrachtung der freien Substanz im menschlichen Plasma lagen.

Karzinogenität

Eliglustat wurde in Standardtests in vitro und in vivo negativ bzgl. Genotoxizität getestet und zeigte in Langzeitstudien kein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten. Die Exposition der Tiere in den Karzinogenitätsstudien war niedriger als die klinische Exposition bei Betrachtung der Plasmakonzentration der freien Substanz.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit dem Metaboliten Genz-399240 durchgeführt, welcher beim Menschen ein Hauptmetabolit (>10% AUC) ist, bei Ratten und Hunden unter Eliglustat jedoch nur in geringen Mass gebildet wird. Genz-399240 wurde in vitro negativ auf Genotoxizität getestet und der NOAEL nach 13-wöchiger Verabreichung betrug 6 mg/kg/Tag.

Reproduktionstoxizität

Bei ausgewachsenen männlichen Ratten wurden bei systemischen, nicht-toxischen Dosen keine Wirkungen auf die Sperma-Parameter beobachtet. Bei einer Konzentration, die über dem 10-Fachen der voraussichtlichen, auf der AUC basierenden menschlichen Konzentration lag (einer systemisch toxischen Dosis), wurde eine reversible Hemmung der Spermatogenese bei Ratten beobachtet. In Studien zur wiederholten Dosierung an Ratten zeigte sich bei einer auf der AUC basierenden, um das 10-Fache erhöhten Konzentration, eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen und eine segmentale Hypoplasie der Hoden.

Bei Ratten konnte ein Übergang von Eliglustat und dessen Metaboliten in die Plazenta gezeigt werden. Zwei bzw. 24 Stunden nach der Dosisgabe wurden 0,034% bzw. 0,013% der markierten Dosis im fetalen Gewebe nachgewiesen.

In einer Studie zu Effekten auf Fertilität und frühe Entwicklung in Ratten war die Inzidenz von Prä-Implantationsverlusten in der höchsten Dosis (100 mg/kg/d) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht, obwohl die Inzidenzrate innerhalb der historischen Kontrollbereiche lag. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung in Ratten trat bei einer für die Muttertiere toxischen Dosen (120 mg/kg/d) eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten auf und es gab bei den Föten eine höhere Inzidenz erweiterter Hirnventrikel, anomaler Rippen- oder Lendenwirbelzahlen sowie unzureichender Ossifikation vieler Knochen. Die embryonale und fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen war bis zu einer klinisch relevanten Konzentration (basierend auf der AUC) nicht betroffen.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten führte die Behandlung der Muttertiere (F0) mit bis zu 100 mg/kg/d nicht zu adversen Effekten auf die Entwicklung der Jungtiere (F1 Generation).

Eine Laktationsstudie an Ratten zeigte, dass 0,23% der markierten Dosis innerhalb von 24 Stunden nach der Dosisgabe an die Jungtiere weitergegeben wurde, was auf eine Ausscheidung von Eliglustat und/oder dessen Metabolite in die Milch schliessen lässt.

In einer Studie mit juvenilen Ratten wurde Eliglustat ab dem 22. Lebenstag für 10 Wochen verabreicht. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 15 und 25 mg/kg wurden leichte Änderungen in klinischen Pathologieparametern beobachtet, bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 25 mg/kg wurden mikroskopische Veränderungen in den mandibulären Lymphknoten festgestellt. Bis zur Höchstdosis von zweimal täglich 25 mg/kg wurden keine Wirkungen von Eliglustat auf Wachstum, physische oder neurologische Entwicklung oder auf Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66696 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.