批准日期：2009年6月17美国FDA，2009年10月29日欧盟EMEA批准；公司：Novartis AG
一般描述：
Canakinumab是重组，人抗-人-IL-1β单抗，属IgG1/κ同工型亚类。在鼠类Sp2/0-Ag14细胞株中表达，由两条447-(或448-)残基重链和两条214-残基轻链组成，当去糖基化时分子质量为145157道尔顿。Canakinumab的两条重链均含寡糖链连接至蛋白骨架天冬酰胺298(Asn 298)。
用一株稳定转染细胞株，比较IL-1β-荧光素酶报告基因与一种canakinumab内部参比标准依赖性表达抑制作用的测定Canakinumab的生物学活性。
ILARIS以一种无菌，单次使用，无色，6 mL有涂膜塞和铝制翻转帽玻璃小瓶供应。每只小瓶含180 mg的白色，无防腐剂，冻干粉canakinumab。药物皮下给药前需要用1 mL无防腐剂无菌注射用水配制。配制好的canakinumab是一种150 mg/mL溶液基本上无颗粒，澄明至略微发乳白色，和是无色或可能有略微棕黄色。为皮下给药输送150 mg/mL canakinumab可抽吸至1 mL容积，每配制好的小瓶含180 mg canakinumab，蔗糖， L-组氨酸，L-组氨酸HCL单水化物，聚山梨醇80和无菌注射用水。不存在防腐剂。
1 适应证和用途：
ILARIS是白介素-1β阻断剂，适用于治疗成年和儿童4岁和以上隐热蛋白(cryopyrin)-相关周期综合症(CAPS)，包括：家族性冷自发炎症综合症(Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS。
注：罕见炎症，特征为一般性暴露于冷温度后发热，皮疹和关节痛)；穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells Syndrome, MWS，注：特征为家族性淀粉样变性，涉及肾，神经性和原因不明进行性耳聋，和伴肢体关节肌肉疼痛发热性荨麻疹；常染色体显性遗传)。
2 剂量和使用方法：
2.1 一般给药资料
仅为皮下注射。
2.2 推荐剂量
体重>40 kg CAPS患者用150 mg和体重≥15 kg和≤40 kg CAPS患者用2 mg/kg。15至40 kg，反应不佳的儿童剂量可增至3 mg/kg。对CAPS患者体重大于40 kg ILARIS的推荐剂量是150 mg。
对CAPS患者体重15 kg和40 kg间，推荐剂量是2 mg/kg。对于15至40 kg有不充分反应儿童，剂量可增加至3 mg/kg。
ILARIS是作为单次给药通过皮下注射每8周给药。
2.3 为给药配制
用无菌术，配制每小瓶ILARIS通过用1 mL 注射器和一个18 G × 2”针头缓慢注射1 mL的无防腐剂无菌注射用水。在一个角度约45°缓慢旋转小瓶约1分钟和放置5分钟，然后轻轻将小瓶上下倒置十次。避免用手指触橡皮塞。在被室温放置约15分钟得到澄明溶液。不要震荡。在溶液有颗粒物质不要使用。敲打小瓶侧部去掉从塞子来的残留液体。配制好溶液应基本上无颗粒和澄明至略微发乳白色。溶液应无色或可能有略微棕黄色，如溶也有明显棕色变色不应使用。如不在配制60分钟内使用，溶液应贮存在冰箱在2至8° C(36至46° F)和在4小时内使用。配制好产品略微起泡沫并非不寻常。
使用一支无菌注射前和针头小心抽吸需要容积依赖于将给予的剂量(0.2 mL至1 mL)和用1只27 G × 0.5”针头皮下注射。
避免注射如瘢痕组织这可能导致暴露于ILARIS不充分。
ILARIS 180-mg粉为注射溶液在在一只单次使用小瓶内供应。按照当地要求应遗弃任何未使用或废材料。
3 剂型和规格
ILARIS是在以180 mg白色冻干粉为皮下注射溶液供应。皮下给药前，药物需要用1 mL无防腐剂无菌注射用水配制，导致棕容积1.2 mL配制好的溶液。配制好的ILARIS是澄明至略微发乳白色，无色至略微棕黄色，基本上无颗粒，150 mg/mL溶液。
4 禁忌证：
无。
5 警告和注意事项
5.1 严重感染
ILARIS可能伴有严重感染风险增加。当给予ILARIS至有感染患者，复发感染史或所患疾病可能倾向感染时医生应特别小心。有活动性感染需要干预的患者不应开始用ILARIS治疗。如果患者发生严重感染应停止 ILARIS给药。
用ILARIS曾报道感染，占优势是上呼吸道感染，在某些情况严重。观察到感染对标准治疗有反应。用ILARIS 无不寻常或机遇性感染报道。在临床试验中，ILARIS未曾同时给予肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。给予另一种IL-1β阻断剂与TNF抑制剂联用曾伴随严重感染发生率增加。因为可能增加严重感染风险建议ILARIS不要与TNF抑制剂使用[见药物相互作用(7.1)]。
通过阻断TNF影响免疫系统的药物曾伴随潜伏结核(TB)再次激活风险的增加。有可能用药物例如ILARIS阻断IL-1β增加TB或其它不典型或机遇性感染的风险。
开始免疫调解治疗前，包括ILARIS，应检验患者潜伏结核感染。尚未在有阳性结核筛选患者中研究ILARIS，和有潜伏结核感染个体中ILARIS的安全性不清楚。结核筛选检验阳性患者用ILARIS治疗前应用标准医学实践治疗。
卫生保健提供者应跟踪当前CDC指导原则评价和在开始使用ILARIS治疗前治疗可能的潜伏结核感染。
5.2 免疫抑制
不清楚用抗-白介素-1(IL-1)治疗对恶性病发生的影响。
然而，用免疫抑制剂治疗，包括ILARIS，可能导致恶性病风险增加。
5.3 免疫接种
与ILARIS同时不应给予活疫苗[见药物相互作用(7.2)]。因为对或疗效或对在接受ILARIS患者中通过活疫苗继发传播感染的风险均无可供利用发资料，用ILARIS不应同时给予活疫苗。此外，因为ILARIS可能干预对新抗原的正常免疫反应，患者接受ILARIS中免疫接种可能无效。接受ILARIS患者中接种灭活(杀死)抗原的有效性没有可以得到的资料。[见药物相互作用(7.2)]。
因为IL-1β阻断可能干扰对干扰的免疫反应。建议开始用ILARIS治疗前，成年和儿童患者接受所有推荐的免疫接种，如适当，包括肺炎球菌疫苗和灭活的流感疫苗。(见当前推荐的免疫接种计划在疾病控制中心网站，http://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/).
6 不良反应
在此描述反映在104例成年和儿童CAPS患者，(包括20例FCAS，72例MWS，10例MWS/NOMID(新生儿发病多系统炎症疾病)重叠，1例非-FCAS非-MWS，和1例误诊在安慰剂-对照(35例患者)和无对照试验暴露于ILARIS的资料。62例患者被暴露至ILARIS至少6个月，56例至少1年和4例至少3年。对CAPS患者报道总共9例严重不良反应。这些其中是眩晕(2例患者)，感染(3例患者)，包括阑尾切除术后腹腔内脓肿(1例患者)。CAPS患者伴ILARIS治疗最常报道的不良反应是鼻咽炎、腹泻、流感、头痛、和恶心。用长期治疗未见对不良反应类型和频数的影响。一例患者由于潜在感染停止治疗。
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
6.1 临床试验经验
在盲态和开放临床试验在CAPS和其它疾病，和健康志愿者中约833例受试者曾被ILARIS治疗。临床计划期间总共报道15例严重不良反应患者。
研究1在一项8-周，开放阶段(第1部分)，接着一项24-周，随机化撤药阶段(第2部分)，接着一项16-周，开放阶段(第3部分)研究ILARIS的安全性。所有患者用ILARIS 150 mg皮下或如体重是大于或等于15 kg和小于或等于40 kg时2 mg/kg治疗(见表1)。
因为在第1部分所有CAPS患者都接受ILARIS，对不良事件(AEs)没有对照资料。表1中数据是所有接受canakinumab的CAPS患者的所有AEs。在研究1，三个研究阶段自始至终均未观察到不良事件的任何类型或频数的模式。
6.2 眩晕
CAPS研究中报道9至14%患者眩晕，只是在MWS患者中，和2例报道为严重不良事件。用ILARIS继续治疗所有事件解决。
6.3 注射部位反应
在研究1中，在第1部分观察到9%患者有皮下注射部位反应是轻度可耐受性反应；在第2部分，1例患者各(7%) 有轻度或中度可耐受性反应，而在第3部分，1例患者有轻度局部可耐受性反应。未报道无严重注射部位反应和无导致停止治疗。
6.4免疫原性
对接受ILARIS患者中检测用一种特异性生物感受器结合分析针对canakinumab的抗体。60例曾接受ILARIS的CAPS患者，在任何测试时间点均没有检出治疗-出现结合抗体阳性。31/60例CAPS患者暴露于canakinumab时间 >48周。在某种分析得到的数据高度依赖于几种因子包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，所患疾病，和被测试患者数。由于这些理由，对canakinumab抗体的发生率与其它产品抗体的发生率的比较可能是误导。
7 药物相互作用
尚未进行正式研究ILARIS和其它医药产品间的相互作用。
7.1 TNF-阻断剂和IL-1阻断药物
在另一患者人群中给予另一种IL-1β阻断剂与TNF抑制剂联用曾伴有严重感染发生率增加和中性粒细胞减少风险增加。使用ILARIS与TNF抑制剂可能也导致相似毒性和因为这可能增加严重感染的风险建议不用[见警告和注意事项(5.1)]。
未曾研究过同时给予ILARIS与其它阻断IL-1β。根据ILARIS和一种重组IL-1ra间药理学相互作用的潜能，建议不要同时给予ILARIS和其它阻断IL-1β或其受体的其它药物。
7.2 免疫接种
在患者接受ILARIS中，没有可以得到的或活疫苗接种的效应或通过活疫苗继发传播感染的资料。所以，不应与ILARIS同时给予活疫苗。建议如可能，儿童和成年患者ILARIS在开始ILARIS治疗前，应完成所有免疫接种符合当前免疫接种指导原则[见警告和注意事项(5.3)]。
7.3 细胞色素P450底物
慢性炎症期间细胞因子水平增加CYP450酶的形成被抑制(如，IL-1)。预计一种分子与IL-1结合，例如canakinumab， CYP450酶的形成可能被正常化。这是临床上对CYP450底物有一狭窄的治疗指数有意义的，其中剂量是个体化调整的(如，华法林)。开始用canakinumab, 在正在用这些类型医药产品治疗的患者，应进行治疗性监测效应或药物浓度和必要时可能需要调整医药产品个体剂量。
12 临床药理学
12.1 作用机制
CAPS指罕见遗传综合征一般是NLRP-3内突变引起[即核苷酸结合域[nucleotide-binding domain]，富含亮氨酸家族[leucine rich family](NLR)，热蛋白结构域pyrin domain containing 3]基因(也被称为寒冷诱导自身炎症综合症-1[CIAS1])。CAPS疾患是在一个常染色体结构区模式有男性和女性子代等同受影响遗传。所有疾患特点包括发热，荨麻疹样皮疹，关节痛，肌肉痛，疲劳，和结膜炎。
NLRP-3基因编码隐热蛋白[cryopyrin]，炎性体[inflammasome]的一种重要组分。隐热蛋白调解蛋白酶凋亡蛋白质酶-1[caspase-1]和控制白介素-1 beta (IL-1β)的激活。NLRP-3内突变导致炎性体inflammasome过度活化导致过量释放活化的IL-1β驱动炎症。
Canakinumab是一种人单克隆抗人IL-1β抗体的IgG1/κ同工型。Canakinumab与人IL-1结合和通过阻断它与IL-1β受体的相互作用中和其活性，但它不与IL-1β或IL-1β受体拮抗剂(IL-1ra)结合.
12.2 药效学
C-反应蛋白和血清淀粉样蛋白A(SAA)是炎性疾病活动度的指针，在CAPS患者中升高。CAPS患者中升高的SAA曾伴发系统性淀粉样变的发展。ILARIS治疗后，在8天内CRP和SAA水平正常化。
12.3 药代动力学
吸收
皮下给予单次后150-mg剂量至成年CAPS患者，血清峰canakinumab浓度(Cmax)16 ± 3.5 g/mL出现在接近7 天。平均末端半衰期是26天。皮下canakinumab的绝对生物利用度估计是70%。暴露参数(例如AUC和Cmax)增加与剂量成正比例静脉输注0.30至10 mg/kg剂量范围或当皮下注射从150至300 mg时.
分布
Canakinumab与血清IL-1β结合。Canakinumab分布容积(Vss)按体重变化和在一典型体重70 kg CAPS患者估算是6.01立升。每8周皮下给予150 mg ILARIS的6个月后期望的蓄积比值为1.3-倍。
消除
在一典型体重70 kg的CAPS患者中，Canakinumab的清除率(CL)按体重变化和估算是0.174 L/day。重复给药后canakinumab药代动力学的性质没有加速的清除率或依赖-时间的变化的指示。校正体重后无性别-或年龄相关药代动力学差别。
儿童
在儿童患者中单次皮下给予ILARIS 150 mg或2 mg/kg后2至7天间出现canakinumab峰浓度。末端半衰期范围从22.9至25.7天，相似于在成年中观察到药代动力学的性质。
14 临床研究
研究1中，在9至74岁有CAPS的MWS表型患者中一项3-部分试验为CAPS的治疗显示ILARIS的有效性和安全性。试验自始至终, 体重超过40 kg患者接受ILARIS 150 mg和体重超过15至40 kg患者接受2 mg/kg。第1部分是一项8-周开放，单次给药期其中所有患者接受ILARIS。达到完全临床缓解和到8周不复发患者被随机化至第2部分，一项24-周随机化，双盲，安慰剂-对照撤药阶段。完成第2部分或经受疾病复燃进入第3部分，一项16-周开放阳性治疗期。完全缓解被定义为对医生的评估疾病活动度(PHY)和评估皮肤病(SKD) 分等级最小或更好和有血清C-反应蛋白(CRP)水平和血清淀粉样蛋白A(SAA)低于10 mg/L。疾病复燃被定义为CRP和/或SAA值大于30 mg/L和或对PHY计分轻度或更坏或对PHY和SKD计分最小或更坏。
在第1部分，开始治疗后1周观察到71%的患者完全临床缓解而97%患者在8周(见图1和表2)。在随机化撤出阶段，总共81%随机化至安慰剂患者复燃与之比较随机化至ILARIS患者复燃为(0%)。治疗差别的复燃比例的95%可信区间是53%至96%。在第2部分结束时，所有15例用ILARIS治疗患者疾病活动度和皮肤疾病治疗缓解为缺乏或最小(见表2)。
在一项第二试验中，患者年龄4至74岁兼有CAPS的MWS和FCAS表型以开放方式被治疗。用ILARIS治疗导致临床上征象和症状显著改善和大多数患者在1周内高CRP和SAA正常化。
大多数患者中，在治疗的8天内炎症的标志物CRP和SAA正常化。研究1在连续用canakinumab治疗患者中，正常平均CRP(图1)和SAA值是持续始终的。在撤去canakinumab后在第2部分CRP(图1)和SAA值再次返回至异常值而在第3部分阶段再次引入canakinumab后，随后正常化。CRP和SAA正常化的模式相似。
图1. 平均C-反应蛋白水平在研究1的第1，2和4部分结束时
