Kisplyx^®

OEMéd

Composition

Principe actif: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.

Excipients: Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 4 mg et 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).

Kisplyx 4 mg: capsule rouge-jaunâtre marquée «Є» et «LENV 4 mg».

Kisplyx 10 mg: capsule rouge-jaunâtre/jaune marquée «Є» et «LENV 10 mg».

Indications/Possibilités d’emploi

Kisplyx est indiqué en association avec l'évérolimus dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales (CCR) avancé ayant reçu un traitement antérieur contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Kisplyx doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié, ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.

Posologie recommandée

La dose recommandée de Kisplyx est de 18 mg une fois par jour (une capsule de 10 mg plus deux capsules de 4 mg) associée à 5 mg d'évérolimus. La dose quotidienne de Kisplyx, et éventuellement celle de l'évérolimus, doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient.

Une prise en charge médicale optimale des nausées, des vomissements et/ou de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement ou réduction de la dose du lenvatinib. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir «Mise en garde et précautions»).

Adaptations posologiques

Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de Kisplyx. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Kisplyx, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Kisplyx, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration. En cas de toxicité vraisemblablement imputable au lenvatinib, le traitement doit être poursuivi après résolution ou amélioration des effets indésirables, à une posologie réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant. En cas de toxicité vraisemblablement imputable à l'évérolimus, l'administration de ce dernier doit être interrompue ou réduite à une administration un jour sur deux (voir l'information professionnelle de l'évérolimus). En cas de toxicité supposée du lenvatinib et de l'évérolimus, la dose de lenvatinib doit être réduite avant celle de l'évérolimus.

En cas de toxicité menaçant le pronostic vital (grade 4) à l'exception d'anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital qui dans ce cas doivent être traités comme des effets indésirables sévères (grade 3), le traitement doit être interrompu. Le traitement doit être également arrêté en cas de survenue d'un syndrome néphrotique et d'événement thromboembolique artériel.

Modifications de la dose quotidienne de Kisplyx*:

* Les données disponibles concernant les doses inférieures à 8 mg sont limitées.

Instructions spéciales pour le dosage

Il n'existe pas de données concernant l'association pour la plupart des populations particulières. Les informations ci-après sont issues de l'expérience clinique du lenvatinib en monothérapie chez les patients présentant un cancer thyroïdien différencié (CTD; voir Information professionnelle de Lenvima^®).

Patients hypertendus

La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement durant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients avec insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de Kisplyx est de 10 mg une fois par jour, en association avec la dose d'évérolimus recommandée (voir Information professionnelle de l'évérolimus). D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'association ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque.

Patients avec insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 10 mg de Kisplyx et 5 mg d'évérolimus une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données sont limitées chez les sujets de plus de 75 ans. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Kisplyx doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.

La capsule de Kisplyx (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les capsules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins trois 3 minutes pour dissoudre les capsules et administrez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et administrez le liquide restant.

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, sauf si l'oubli date de moins de 12 heures; le patient doit prendre la dose prescrite suivante comme prévu.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Hypertension

L'hypertension est un effet indésirable connu du lenvatinib (voir section «Effets indésirables»). Dans l'étude RCC, une hypertension est survenue en moyenne après 4,9 semaines. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. La pression artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par lenvatinib et toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant la durée du traitement. Dès qu'un patient présente une pression artérielle systolique de ≥140 mm Hg ou diastolique de ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur devra être instauré (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Traitement anti-hypertensif recommandé:

Protéinurie

Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlé régulièrement pour déterminer une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette de test urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Kysplyx doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Insuffisance rénale et défaillance rénale

Une insuffisance rénale et une défaillance rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une défaillance ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).

Insuffisance cardiaque

Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.

Hépatotoxicité

Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (<1%) ont été rapportés. Les cas d'insuffisance hépatique ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En

cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hémorragies

Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains chez des patients traités par le lenvatinib qui présentant des métastases cérébrales. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement avec Kisplyx peut être nécessaire.

Thromboembolies artérielles

Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Survenue d'une perforation gastro-intestinale ou d'une fistule

Des perforations ou fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Dans la majorité des cas, les perforations et fistules gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de perforation ou fistule gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.

Dysfonctionnement thyroïdien et troubles de la suppression de la thyréostimuline (TSH)

Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib et régulièrement pendant le traitement en vérifiant les taux de T3, T4 et TSH. L'hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale habituelle afin de maintenir l'euthyroïdie.

Poids inférieur à 60 kg

Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).

Origine ethnique

L'incidence d'œdème périphérique, d'hypertension, de fatigue, d'EPP, de protéinurie, de thrombopénie et d'augmentation du taux sanguin de TSH était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens.

Patients âgés

Seules des données limitées sont disponibles pour les patients de plus de 75 ans. Le lenvatinib doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients, car ils ont montré une tolérance plus faible.

Contraceptifs oraux

On ne sait actuellement pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur le lenvatinib

Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP

Aucune adaptation de la dose de lenvatinib n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) ou d'inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

Agents modifiant le pH gastrique

Dans une analyse pharmacocinétique d'un groupe de patients recevant le lenvatinib à des doses allant jusqu'à 24 mg une fois par jour, les agents qui augmentent le pH gastrique (antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons, antiacides) n'ont pas eu d'effet significatif sur l'exposition au lenvatinib.

Autres agents de chimiothérapie

L'administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de ces trois substances.

Effet du lenvatinib sur d'autres médicaments

Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT

Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).

Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase

Le lenvatinib a eu des effets inhibiteurs sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, sur les transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, sur le polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1) et sur la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales ont montré une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Dans ces conditions, Kisplyx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisplyx doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant le passage du lenvatinib dans le lait maternel humain. Chez les rats, le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons n'étant pas exclu, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le lenvatinib a une légère implication sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, étant donné qu'il peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et vertiges. Chez les patients présentant ces symptômes, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec l'évérolimus est basé sur les données de 62 patients, permettant seulement la caractérisation des effets indésirables fréquents chez les patients atteints de RCC. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données de sécurité combinées de 62 patients atteints de RCC et de 458 patients atteints d'un cancer de la thyroïde (DTC) (voir également l'information professionnelle de Lenvima).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études sur les RCC et DTC (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée, hypertension, fatigue, perte d'appétit, perte de poids, vomissements, nausées, protéinurie, stomatite, céphalées, dysphonie, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), œdème périphérique et hypercholestérolémie. L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester à une période précoce du traitement par le lenvatinib.

Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et troubles de la fonction rénale (11,3%), thromboembolie artérielle (3,9%)*, défaillance cardiaque (1,6%), hémorragies cérébrales (1,6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0,7%)*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [SLPR] (0,2%)* et insuffisance rénale (0,2%)*. [*: fréquence dans la population de patients souffrant de DTC].

Dans la population de l'étude sur les RCC, des effets indésirables ont entraîné une réduction posologique chez 67,7% des patients et un arrêt du traitement chez 29,0% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) qui ont entraîné une réduction posologique dans le groupe traité par le lenvatinib plus évérolimus étaient: diarrhée (21,0%), thrombopénie (6,5%) et vomissements (6,5%).

Dans les études sur les DTC et RCC, des effets indésirables similaires ont été observés. Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment avec le traitement en association par rapport au lenvatinib en monothérapie sont: hypothyroïdie (y compris augmentation du taux de thyréostimuline), hypercholestérolémie et diarrhées sévères.

Effets indésirables dans les études sur les DTC et RCC:

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: (≥1/10), fréquent: (≥1/100, <1/10), occasionnel: (≥1/1'000, <1/100).

*: Ces effets indésirables sont mentionnés dans la catégorie de fréquence selon l'incidence du traitement en combinaison dans l'étude pivot sur les RCC, les quels sont plus hauts que dans la monothérapie dans l'étude pivot sur les DTC.

**: Inclut les cas d'issue fatale.

^‡: Fréquence de la population de patients souffrant de DTC

Les termes suivants ont été combinés:

^a: Le terme thrombopénie inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme lymphopénie inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.

^b: Le terme hypomagnésémie inclut hypomagnésémie et magnésémie diminuée. Le terme hypercholestérolémie inclut hypercholestérolémie et cholestérolémie augmentée

^c: Le terme infarctus du myocarde inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.

^d: Le terme hémorragie inclut: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine, hématome, hémorragie vaginale, hémorragie conjonctivale, hémorragie hémorroïdale, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie laryngée, ecchymose, tendance ecchymotique, hémorragie postopératoire, purpura, hémorragie cutanée, rupture d'anévrisme, hémorragie artérielle, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastroduodénite hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, méléna, métrorragies, saignement du lit de l'ongle, hémothorax, hémorragie post-ménopausique, rectite hémorragique, hématome du rein, hémorragie splénique, hémorragies linéaires sous-unguéales, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie trachéale et hémorragie tumorale.

^e: Le terme hypertension inclut: hypertension, crise aiguë d'hypertension, pression artérielle diastolique augmentée et pression artérielle augmentée.

^f: Le terme douleurs gastro-intestinales et abdominales inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.

^g: Le terme inflammation buccale inclut: ulcère aphteux, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite.

^h: Le terme douleur buccale inclut: douleur buccale, glossodynie et douleur oropharyngée.

ⁱ: Le terme lésions hépatocellulaires et hépatites inclut: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.

^j: Le terme insuffisance rénale inclut: défaillance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.

Surdosage

Des cas de surdosage de lenvatinib avec une prise correspondant à 6 et 10 fois la dose quotidienne recommandée ont été rapportés. Ils ont été associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib ou n'ont pas entraîné d'effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE29

Mécanisme d'action

Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.

L'association du lenvatinib et de l'évérolimus a montré une activité anti-angiogénique et antitumorale accrue, mise en évidence par des diminutions de la prolifération des cellules endothéliales humaines, de la formation de tubules, de la signalisation du VEGF in vitro et du volume tumoral dans des modèles murins de xénogreffe de cancer rénal humain supérieures à celles observées avec chaque médicament administré seul.

Pharmacodynamique

Electrophysiologie cardiaque

Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.

Efficacité clinique

Une étude multicentrique randomisée, en ouvert a été menée pour déterminer la tolérance et l'efficacité du lenvatinib, administré seul ou en association avec l'évérolimus, chez des patients présentant un RCC inopérable avancé ou métastatique. L'étude comportait une partie de phase Ib de recherche de dose et une partie de phase II. La partie de phase Ib a inclus 11 patients qui recevaient l'association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d'évérolismus. La partie de phase II a inclus 153 patients présentant un cancer du rein (RCC) non opérable avancé ou métastatique après un traitement ciblé anti-VEGF. Les critères d'inclusion étaient entre autres: confirmation histologique d'un cancer du rein à cellules claires prédominantes, signes radiologiques d'une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (Response eva luation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), traitement ciblé anti-VEGF antérieur et score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d'évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d'évérolimus. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d'hémoglobine (≤13 g/dl vs >13 g/dl pour les hommes et ≤11,5 g/dl vs >11,5 g/dl pour les femmes) et de la calcémie corrigée (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le groupe de traitement en association était de 13,6 mg de lenvatinib (75,4% de la dose prévue de 18 mg) et de 4,7 mg d'évérolimus (93,7% de la dose prévue de 5 mg).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité basé sur la réponse tumorale déterminée par le médecin-investigateur, était la survie sans progression (PFS) dans le bras lenvatinib plus évérolimus par rapport au bras évérolimus et dans le bras lenvatinib vs bras évérolimus. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient entre autres, la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif déterminé par le médecin-investigateur (ORR).

Sur les 153 patients randomisés, 73% étaient des hommes, l'âge médian était de 61 ans, 37% des patients avaient plus de 65 ans, 7% avaient plus de 75 ans et 97% étaient caucasiens. Des métastases étaient présentes chez 95% des patients et 5% présentaient un cancer avancé inopérable. Tous les patients avaient à l'inclusion un score ECOG de 0 (55%) ou de 1 (45%) avec une distribution comparable entre les 3 bras de traitement. Le score MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) dans le bras de traitement en association était favorable chez 24% des patients, intermédiaire chez 37% des patients et défavorable chez 39% des patients; dans le bras évérolimus, les pourcentages de patients étaient respectivement de 24%, 38% et 38%.

L'évaluation tumorale était basée sur les critères RECIST 1.1.Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus, en comparaison avec le bras évérolimus, une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la PFS. La survie globale a été plus longue dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 25 mois) que dans le bras évérolimus (médiane 15 mois); cette tendance est restée inchangée jusqu'à la date prévue pour les analyses OS.

L'effet du traitement par l'association sur la PFS et l'ORR a également été corroboré par une revue en aveugle indépendante rétrospective des clichés d'imagerie. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 12,8 versus 5,6 mois) une amélioration statistiquement et cliniquement significative (hazard ratio [HR] = 0,45, [IC 95%: 0,26; 0,79], p = 0,003) par rapport au bras évérolimus. En termes de TRO, les résultats concordaient avec les évaluations du médecin-investigateur: 35,5% dans le bras lenvatinib plus évérolimus, avec une rémission complète et 17 rémissions partielles: aucun patient n'a présenté de réponse objective au traitement dans le bras évérolimus.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (t_maxde 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.

Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (C_max et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.

Distribution

Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).

Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6.

Métabolisme

Le lenvatinib est fortement métabolisé. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorobenzyle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation).

Elimination

La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2,5%).

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh), l'exposition au lenvatinib était respectivement de 119%, 107% et 180% de la valeur normale.

Insuffisance rénale

Les estimations de l'ASC_{0-inf, non lié} chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min), modérée (ClCr 30-59 ml/min) et sévère (ClCr <30 ml/min) étaient respectivement de 54%, 129% et 184% par rapport aux volontaires sains. Aucune étude n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Age, sexe, poids, origine ethnique

L'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effets significatifs sur la clairance du lenvatinib.

Données précliniques

Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, liés à ses effets pharmacologiques attendus et incluant: glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, dysplasie des incisives (chez le rat uniquement), anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Une élévation des taux de transaminase avec des signes d'hépatotoxicité a été de même observée chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été observée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.

Génotoxicité

Le lenvatinib n'a pas été génotoxique. Dans un test de mutagénicité bactérien (test d'Ames), le lenvatinib n'était pas mutagène in vitro. Le lenvatinib n'était pas clastogène dans le test du lymphome de souris in vitro et dans le test des micronoyaux in vivo sur des rats (à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg).

Carcinogénicité

Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires et ovariennes ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à une exposition de 11 à 15 fois (rat) ou de 0.6 à 7 fois (singe) celle de l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale recommandée chez l'homme. Ces résultats étaient réversibles à la fin d'une phase de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces animales.

Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fœtal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fœtus. A des doses de 1,0 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.

Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0,03 mg/kg (environ 0,03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0,03 mg/kg. Des doses de 0,5 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.

Après l'administration de lenvatinib radiomarqué à des rates en lactation, la radioactivité liée au lenvatinib était environ deux fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.

Études de toxicité juvénile chez l'animal

Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21^e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1,2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 ºC. Le médicament est à tenir hors de portée des enfants et dans son blister original.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ne pas ouvrir la capsule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la capsule.

Numéro d’autorisation

66085 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Février 2018.

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