Valcyte^®

OEMéd

Composition

Principe actif: Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl).

Excipients: Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé rose, ovale et bombé de Valcyte renferme 450 mg de valganciclovir sous forme de chlorhydrate de valganciclovir (496,3 mg), et porte les mentions «VGC» et «450».

Indications/Possibilités d’emploi

Valcyte est indiqué pour le traitement d'induction d'une rétinite à CMV active chez les patients présentant un syndrome d'immunodéficience acquise (sida) et dont la vue semble être en danger.

Chez les patients avec sida déclaré, Valcyte peut être utilisé à titre de traitement d'entretien au terme d'un traitement d'induction ainsi que pour le traitement d'une rétinite à CMV inactive. La nécessité d'instaurer ou de poursuivre un traitement d'entretien doit être contrôlée à intervalles réguliers sous l'angle du bilan immunitaire général, du nombre de cellules CD4 ainsi que de la réponse du patient aux modifications de son traitement anti-VIH.

Valcyte est indiqué pour la prophylaxie d'une affection à CMV chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide, qui présentent un risque accru de développer une telle maladie. Chez les patients ayant subi une transplantation hépatique, l'incidence de maladies à CMV s'est avérée plus élevée dans le groupe valganciclovir (900 mg une fois par jour) que dans le groupe ganciclovir (1 g par voie orale trois fois par jour). Les patients ayant bénéficié d'une transplantation pulmonaire n'ont pas été inclus dans les études cliniques sur Valcyte.

Posologie/Mode d’emploi

Attention – Afin d'éviter tout surdosage, les recommandations posologiques doivent être strictement respectées. Afin de prévenir tout effet indésirable en relation avec un surdosage, il convient de veiller en particulier à réadapter la dose lors de toute diminution de la fonction rénale (en cas d'autres infections sévères, par exemple).

La biodisponibilité du ganciclovir est notablement plus élevée avec les comprimés pelliculés de Valcyte qu'avec les capsules de ganciclovir; il n'est donc pas possible de substituer telles quelles les capsules de ganciclovir aux comprimés pelliculés de Valcyte.

Posologie usuelle

Valcyte est administré par voie orale et doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption» et «Cinétique pour certains groupes de patients»). Le valganciclovir est rapidement et totalement transformé en ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir de Valcyte étant jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir, la posologie décrite ci-dessous ainsi que les modalités d'administration des comprimés pelliculés de Valcyte doivent être strictement respectées (vois «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).

Traitement d'induction de la rétinite à CMV

Chez les patients avec rétinite à CMV active, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés pelliculés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement d'induction de plus longue durée peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV

Après traitement d'induction ainsi que chez les patients avec rétinite à CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour (deux comprimés pelliculés à 450 mg). Chez les patients présentant une aggravation de leur rétinite, le traitement d'induction peut être renouvelé.

Prophylaxie d'une affection à CMV chez les transplantés

Chez les transplantés rénaux, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés pelliculés à 450 mg) une fois par jour, l'administration étant commencée dans les 10 jours suivant la transplantation et étant poursuivie jusqu'au 200^e jour après la transplantation.

Chez les patients ayant subi une autre transplantation d'organe solide qu'un rein, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés pelliculés à 450 mg) une fois par jour, l'administration étant commencée dans les 10 jours suivant la transplantation et étant poursuivie jusqu'au 100^e jour après la transplantation.

Si possible, les comprimés pelliculés doivent être pris avec les repas.

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisants rénaux

Le taux sérique de créatinine ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillés. La dose doit être adaptée à la clairance de la créatinine, conformément au tableau ci-après (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Une valeur approximative de la clairance de la créatinine peut être obtenue sur la base de la créatinine sérique à l'aide de la formule suivante:

Chez l'homme = (140 – âge [années]) × (poids corporel [kg]) : (72) × (0,011 × créatinine sérique [µmol/l])

Chez la femme = 0,85× valeur calculée sur la base de la formule chez l'homme

Patients dialysés

Pour les patients sous dialyse (Cl_Cr <10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valcyte ne devra pas être utilisé chez ces patients. (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients avec leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie sévères

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, dépression médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par Valcyte (et par le ganciclovir). Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/µl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez l'enfant. L'administration de Valcyte chez l'enfant n'est pas recommandée, étant donné que les propriétés pharmacocinétiques de ce produit n'ont pas été étudiées chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez cette population de patients.

Insuffisants hépatiques

Il n'a pas été effectué d'études chez les insuffisants hépatiques.

Mode et durée d'administration (type d'utilisation)

Valcyte est administré par voie orale et doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).

Les comprimés pelliculés ne doivent être ni cassés ni écrasés. Etant donné que Valcyte est potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, la prudence est de rigueur lors de la manipulation de comprimés cassés (voir «Mises en garde et précautions»). Eviter tout contact direct de la peau et des muqueuses avec des comprimés cassés ou écrasés et toute inhalation de résidus en poudre. Si un tel contact vient à se produire, laver soigneusement la zone concernée à l'eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement à l'eau claire.

La durée du traitement est fonction de l'indication (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Contre-indications

Valcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients conformément à la composition.

La structure chimique de Valcyte étant proche de celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée peut se produire avec ces médicaments.

Valcyte est contre-indiqué pendant la grossesse, l'allaitement ainsi que chez l'homme désireux de concevoir un enfant (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Au cours de l'expérimentation animale, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène. Valcyte doit de ce fait être considéré comme une substance potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, de nature à provoquer des malformations à la naissance et des affections cancéreuses (voir «Données précliniques»). Il est également probable que Valcyte entraîne une inhibition passagère ou permanente de la spermatogenèse (voir «Grossesse/Allaitement», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).

Les femmes aptes à la procréation doivent adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par Valcyte. Les hommes doivent suivre une contraception à effet barrière pendant toute la durée du traitement par Valcyte ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement (voir «Données précliniques»).

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, dépression médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par Valcyte (et par le ganciclovir). Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/μl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/μl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Valcyte n'est pas recommandé chez l'enfant (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La biodisponibilité du ganciclovir est jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir (Cymevene^®). Il n'est donc pas possible de substituer tels quels les comprimés pelliculés de Valcyte aux capsules de ganciclovir. Les patients passant des capsules de ganciclovir à Valcyte doivent donc être informés qu'il existe un risque de surdosage s'ils prennent un nombre supérieur de comprimés pelliculés de Valcyte à celui qui leur a été prescrit (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).

Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la numération/formule sanguine ainsi que le nombre de thrombocytes. Chez les patients avec leucopénie, neutropénie, anémie et/ou thrombopénie sévères, il est recommandé d'envisager un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Chez les patients avec insuffisance rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Pour les patients sous dialyse (Cl_Cr <10 ml/min) il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valcyte ne devra pas être utilisé chez ces patients. (voir «Posologie/Mode d'emploi») et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Des crises convulsives ont été observées chez des patients prenant l'association imipénem-cilastatine et le ganciclovir. Aussi Valcyte ne doit-il être administré en même temps que l'association imipénem-cilastatine que si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Interactions»).

Tant la zidovudine que Valcyte peuvent entraîner une neutropénie et une anémie. Certains patients ne tolèrent pas l'administration simultanée de ces deux médicaments à pleine posologie (voir «Interactions»).

Etant donné que les concentrations plasmatiques de didanosine peuvent augmenter sous traitement concomitant par Valcyte, l'apparition éventuelle d'effets toxiques de la didanosine doit être étroitement surveillée (voir «Interactions»).

Un traitement simultané par Valcyte et des médicaments connus pour leur effet myélosuppressif ou néphrotoxique peut entraîner un renforcement des effets toxiques (voir «Interactions»).

Aucun patient ayant bénéficié d'une transplantation pulmonaire n'a été inclus dans l'étude clinique contrôlée sur le valganciclovir utilisé dans la prophylaxie des maladies à CMV après une transplantation d'organe (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les données disponibles chez ce groupe de patients sont par conséquent limitées.

Crises convulsives, sédation, vertiges, ataxie et/ou confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Valcyte et/ou de ganciclovir. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d'un véhicule ou de la commande de machines (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Interactions médicamenteuses avec Valcyte

Dans un modèle in situ de perméabilité intestinale chez le rat, il n'a pas été constaté d'interactions entre le valganciclovir, d'une part, et le valaciclovir, la didanosine, le nelfinavir, la ciclosporine, l'oméprazole et le mycophénolate mofétil, d'autre part.

Etant donné que Valcyte est métabolisé en ganciclovir, il faut s'attendre avec Valcyte aux interactions médicamenteuses constatées avec le ganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques n'étant que d'environ 1-2%, il n'y a pas lieu de s'attendre à des interactions médicamenteuses sur la base d'un évincement du médicament de ses sites de liaison.

Imipénem-cilastatine

Chez des patients ayant pris simultanément l'association imipénem-cilastatine et le ganciclovir, des crises convulsives ont été signalées. Ces médicaments ne doivent donc être administrés conjointement que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).

Probénécide

L'administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s'est traduite par une exposition significativement plus élevée au médicament (40%). Ces modifications correspondent à une interaction résultant d'un processus de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément Valcyte et du probénécide doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets toxiques du ganciclovir.

Zidovudine

Lorsque la zidovudine a été administrée conjointement au ganciclovir oral, il s'est produit une augmentation faible (19%), mais statistiquement significative, de l'AUC de la zidovudine. Lors de l'administration de la zidovudine, on a noté en outre une tendance – statistiquement non significative – à une diminution des concentrations de ganciclovir (17%). Etant donné toutefois que la zidovudine aussi bien que le ganciclovir peuvent entraîner une neutropénie et une anémie, il se pourrait que quelques patients ne supportent pas un traitement concomitant par ces deux médicaments administrés à pleine posologie (voir «Mises en garde et précautions»).

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont été systématiquement accrues lors de l'administration de ganciclovir (tant intraveineuse qu'orale). Aux doses de 3 et 6 g/jour de ganciclovir oral, l'augmentation de l'AUC de la didanosine a été de 84 à 124%; aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour de ganciclovir intraveineux, l'AUC de la didanosine a augmenté de 38 à 67%. Cette augmentation ne s'explique pas par un mécanisme de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale, car le pourcentage de dose de didanosine éliminée s'est accru. Elle pourrait être attribuée soit à une biodisponibilité accrue, soit à un moindre métabolisme. Il n'a pas été constaté d'effet clinique significatif sur les concentrations de ganciclovir. Néanmoins, il convient de surveiller étroitement les patients quant à l'apparition d'effets toxiques de la didanosine par suite de l'augmentation de ses concentrations plasmatiques en présence de ganciclovir (voir «Mises en garde et précautions»).

Mycophénolate mofétil

Sur la base des résultats d'une étude portant sur l'administration unique d'une dose orale de mycophénolate mofétil (MMF) à la posologie recommandée et de ganciclovir i.v., et compte tenu des répercussions notoires d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, il faut s'attendre que l'administration simultanée de ces substances (qui peuvent entrer en compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale) entraîne une augmentation du glucuronide phénolique de l'acide mycophénolique (MPAG) et de la concentration de ganciclovir. Il ne faut pas s'attendre à des modifications importantes de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Chez les insuffisants rénaux recevant simultanément du MMF et du ganciclovir, les recommandations posologiques du ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent être étroitement surveillés. Etant donné que le mycophénolate mofétil et le ganciclovir peuvent tous deux entraîner une neutropénie et une leucopénie, l'apparition plus fréquente d'effets indésirables doit être surveillée chez ces patients.

Zalcitabine

La zalcitabine accroît de 13% l'AUC_0–8 du ganciclovir oral. Il n'a pas été constaté de modifications statistiquement significatives des autres paramètres pharmacocinétiques étudiés. Il n'a pas non plus été observé de modifications cliniques importantes de la pharmacocinétique de la zalcitabine en présence de ganciclovir oral, bien qu'une faible augmentation de la constante de vitesse d'élimination ait été observée.

Stavudine

Lors d'administration concomitante de stavudine et de ganciclovir oral, il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique statistiquement significative.

Triméthoprime

La triméthoprime a entraîné une diminution statistiquement significative de 16,3% de la clairance rénale du ganciclovir oral. Dans ce contexte, on a noté une diminution statistiquement significative de la vitesse d'élimination terminale et une prolongation simultanée de 15% de la demi-vie. Ces modifications ne sont toutefois probablement pas significatives sur le plan clinique, étant donné que l'AUC_0–8 et la C_max n'ont pas été modifiées. La seule modification statistiquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la triméthoprime en cas d'administration concomitante avec le ganciclovir a consisté en une augmentation de la C_min. Elle n'est cependant probablement pas significative sur le plan clinique et aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.

Ciclosporine

La comparaison des concentrations minimales de ciclosporine n'a fait apparaître aucun élément pouvant laisser supposer que l'administration de ganciclovir influe sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. Après instauration d'un traitement par le ganciclovir, une augmentation du taux sérique maximal de créatinine a cependant été constatée.

Autres interactions médicamenteuses potentielles

Le ganciclovir étant éliminé par voie rénale par des mécanismes de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique, Élimination»), l'administration concomitante de valganciclovir et de médicaments antirétroviraux éliminés également par sécrétion tubulaire, tels que les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, pourrait influencer les concentrations plasmatiques du valganciclovir et/ou du médicament associé.

Les effets toxiques peuvent être renforcés lorsque le ganciclovir est administré en même temps que d'autres médicaments dont on sait qu'ils ont un effet myélosuppressif ou qu'ils compromettent la fonction rénale (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amphotéricine B, associations triméthoprime/sulfamide, analogues nucléosidiques, hydroxyurée, interférons pégylés et ribavirine).

Etant donné que le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la toxicité peut également être renforcée lorsque Valcyte est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et, de ce fait, d'augmenter la concentration de cette substance dans l'organisme. La clairance rénale du ganciclovir peut être inhibée par deux mécanismes: (a) par la néphrotoxicité due à des substances actives telles que le cidofovir ou le foscarnet et (b) par l'inhibition compétitive au niveau de l'excrétion tubulaire rénale active, due par exemple à d'autres analogues nucléosidiques.

Ces médicaments ne doivent donc être utilisés en même temps que le ganciclovir que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Valcyte chez la femme enceinte. Chez l'homme, le ganciclovir, métabolite actif de Valcyte, traverse facilement la barrière placentaire. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et de la toxicité sur la reproduction observée dans les études chez l'animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l'homme.

Les femmes aptes à la procréation doivent adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par Valcyte. Les hommes doivent suivre une contraception à effet barrière (préservatif) pendant toute la durée du traitement par Valcyte ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir «Données précliniques»).

Valcyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice thérapeutique attendu pour la mère l'emporte sur les risques de tératogénicité chez l'enfant.

Allaitement

On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel. Toutefois, il ne peut pas être exclu que le ganciclovir passe dans le lait maternel et provoque ainsi des effets indésirables sévères chez le nourrisson. C'est pourquoi il convient ne pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Crises convulsives, sédation, vertiges, ataxie et/ou confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Valcyte et/ou de ganciclovir. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.