Renvela^® Poudre

OEMéd

Composition

Principe actif: Carbonate de sevelamer.

Excipients: Alginate de propylène glycol, arôme de citron, vanilline, éthylvanilline chlorure de sodium, (1,6-dichloro-1,6-didesoxy-bêta-D-fructofuranosyle)(4-chloro-4-desoxy-alpha-D-galactopyranoside), oxyde de fer jaune (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour suspension buvable avec 2,4 g de carbonate de sevelamer.

Indications/Possibilités d’emploi

Renvela est indiqué dans le traitement de l’hyperphosphatémie chez des patients adultes hémodialysés ou en dialyse péritonéale.

Renvela est également indiqué dans le traitement de l’hyperphosphatémie chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique non hémodialysés, dont le taux de phosphate sérique est supérieur ou égal à 1,78 mmol/l.

Renvela doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d'une ostéodystrophie rénale.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Dose initiale

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer est de 2,4 g ou de 4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphate sérique individuel. Renvela, Poudre pour suspension buvable doit être pris trois fois par jour avec les repas.

* Avec titration ultérieure conformément aux instructions.

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydrate de sevelamer ou chélateurs à base de calcium), Renvela doit être administré en grammes. Pour garantir une dose quotidienne optimale, le taux de phosphate sérique doit être surveillé étroitement.

Titration et entretien

Le taux de phosphate sérique doit être surveillé et la dose de carbonate de sevelamer doit être ajustée toutes les 2–4 semaines jusqu'à obtention d'un taux de phosphate sérique acceptable. Par la suite, une surveillance régulière doit être maintenue.

Les patients sous Renvela doivent respecter le régime qui leur a été prescrit.

En pratique clinique, le traitement est continu et se base sur la dose nécessaire au contrôle du taux de phosphate sérique; la dose quotidienne attendue est, en moyenne, d'environ 6 g par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Renvela n'ont pas été établies chez les enfants et des adolescents de moins de 18 ans.

L'utilisation de Renvela dans les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est donc pas recommandée.

Mode d'emploi

Avant la prise, la poudre d'un sachet doit être dispersée dans 60 ml d'eau (voir «Remarques particulières»). La suspension doit être bue en l'espace de 30 minutes après la préparation.

Comme alternative à l'eau, il est possible de mélanger la poudre avec une petite quantité de nourriture ou de boisson (gazeuse ou non) et de consommer le tout dans les 30 minutes.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Hypophosphorémie.

Occlusion intestinale.

Mises en garde et précautions

L'efficacité et l'innocuité de Renvela n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

La sécurité et l'efficacité de Renvela n'ont pas été démontrées chez l'adulte atteint d'insuffisance rénale chronique non hémodialysé dont le taux de phosphate sérique est inférieur à 1,78 mmol/l. Par conséquent, l'utilisation de Renvela chez ces patients n'est actuellement pas recommandée.

La sécurité et l'efficacité de Renvela n'ont pas été établies chez les patients atteints des troubles suivants:

• dysphagie;
• troubles de la déglutition;
• troubles sévères de la motilité gastro-intestinale dont gastroparésie non traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et selles anormales ou irrégulières;
• maladie intestinale inflammatoire évolutive;
• chirurgie gastro-intestinale majeure.

Renvela ne doit être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.

Occlusion intestinale et iléus/subiléus

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ont été observés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même composant actif que le carbonate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précurseur. Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitement par Renvela. Le traitement par Renvela doit être réévalué chez les patients en cas de survenue de constipation ou de symptômes gastro-intestinaux sévères.

Vitamines liposolubles

Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique peuvent présenter de faibles taux de vitamines liposolubles A, D, E et K, dépendant du régime alimentaire et de la sévérité de leur maladie. Une liaison de Renvela aux vitamines liposolubles présentes dans l'alimentation ne peut pas être exclue. Chez les patients sous sevelamer qui ne prennent pas de compléments en vitamines, les concentrations sériques des vitamines A, D, E et K doivent être évaluées régulièrement. Il est recommandé de donner des compléments en vitamines, si nécessaire et de prescrire des compléments en vitamine D (environ 400 UI de vitamine D native par jour) aux patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés. Ces compléments peuvent être intégrés à une préparation multivitaminée à prendre à distance de la dose de Renvela. Chez les patients en dialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamines liposolubles et de l'acide folique est recommandée, parce que les concentrations de vitamines A, D, E et K n'ont pas été mesurées chez ces patients lors des études cliniques.

Carence en folates

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'une carence en folates durant un traitement à long terme par Renvela.

Hypocalcémie/hypercalcémie

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique risquent de développer une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Renvela ne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être surveillée à intervalles réguliers et une supplémentation naturelle en calcium doit être administrée si nécessaire. Acidose métabolique

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique sont susceptibles de développer une acidose métabolique. Les bonnes pratiques cliniques recommandent donc la surveillance du taux de bicarbonate sérique.

Péritonite

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d'infection inhérents à la technique de dialyse utilisée. La péritonite est une complication connue chez les patients sous dialyse péritonéale. Dans une étude clinique sur le chlorhydrate de sevelamer, un nombre plus important de cas de péritonite a été signalé dans le groupe sous sevelamer que dans le groupe témoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de garantir l'utilisation de techniques d'asepsie appropriées ainsi que l'identification et la prise en charge rapide de tout signe et symptôme associés à une péritonite.

Antiarythmiques et anticonvulsivants

La prudence est de mise en cas d'administration de Renvela à des patients traités par des antiarythmiques ou des anticonvulsivants (voir rubrique «Interactions»).

Hypothyroïdie

Une surveillance plus étroite des patients atteints d'hypothyroïdie recevant conjointement du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine est recommandée (voir rubrique «Interactions»).

Traitement chronique au long cours

Lors d'un essai clinique sur un an, aucun signe d'accumulation du sevelamer n'a été observé.

Toutefois, l'absorption et l'accumulation potentielles du sevelamer lors d'un traitement chronique au long cours (> un an) ne peuvent pas être totalement exclues (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Hyperparathyroïdie

Renvela n'est pas indiqué pour le contrôle de l'hyperparathyroïdie. Chez les patients souffrant d'une hyperparathyroïdie secondaire, Renvela doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Des cas d'affections inflammatoires gastro-intestinales sévères (incluant des complications sévères telles que saignement, perforation, ulcération, nécrose et colite) associées aux cristaux de sevelamer ont été rapportés. Cependant, le lien de causalité entre les cristaux de sevelamer et l'apparition de ces troubles n'a pas été démontré. Le traitement par carbonate de sevelamer devrait être réexaminé chez les patients qui développent des symptômes sévères au niveau gastro-intestinal.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée chez des patients dialysés.

Lors d'études d'interaction chez des volontaires sains, le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même composant actif que Renvela, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d'environ 50% lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement dans une étude à dose unique. Par conséquent, Renvela ne doit pas être administré en même temps que la ciprofloxacine.

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en cas d'administration concomitante avec le chlorhydrate de sevelamer, sans conséquences cliniques (telles qu'un rejet de la greffe). L'éventualité d'une interaction ne peut pas être exclue et une surveillance étroite des concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec Renvela et après son arrêt.

De très rares cas d'hypothyroïdie ont été signalés chez des patients qui recevaient conjointement du chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même composant actif que le carbonate de sevelamer, et de la lévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d'hormone thyréostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonate de sevelamer et lévothyroxine.

De très rares cas d'augmentation des niveaux de phosphate ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons, co-administré avec du carbonate de sevelamer. 

Les patients sous antiarythmiques pour le traitement d'une arythmie ou sous anticonvulsivants contre des crises convulsifs ont été exclus des essais cliniques. La prudence est de mise en cas de prescription de Renvela à des patients qui prennent également ces types de médicament.

Renvela n'est pas absorbé et peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments. Les médicaments dont la diminution de biodisponibilité pourrait avoir un impact clinique significatif sur leur sécurité ou leur efficacité, doivent être administrés au moins une heure avant ou trois heures après la prise de Renvela, ou une surveillance des taux sanguins doit être envisagée par le médecin.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée concernant l'utilisation de sevelamer chez la femme enceinte n'est disponible. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsque le sevelamer était administré à de fortes doses à des rats (voir «Données précliniques»). Il a également été démontré que le sevelamer a réduit l'absorption de plusieurs vitamines, dont l'acide folique (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu. Renvela ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Aucune donnée concernant l'excrétion du sevelamer dans le lait maternel n'est disponible. Le sevelamer n'étant pas absorbé, son excrétion dans le lait maternel est peu probable. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de continuer ou d'interrompre le traitement par Renvela doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Renvela pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

L'innocuité du sevelamer (sous forme de sels carbonate ou chlorhydrate) a été étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patients sous hémodialyse traités sur une période de 4 à 50 semaines (724 patients traités par le chlorhydrate de sevelamer et 245 par le carbonate de sevelamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale traités pendant 12 semaines (tous traités par le chlorhydrate de sevelamer) et de 128 patients atteints d'insuffisance rénale chronique et non dialysés traités sur une période de 8 à 12 semaines (79 patients traités par le chlorhydrate de sevelamer et 49 par le carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% des patients) possiblement ou probablement liés à l'administration du sevelamer appartenaient tous à la classe de systèmes d'organes «Affections gastro-intestinales». La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Ces données issues de ces études sont listées par fréquence dans le tableau ci-dessous. La classification par fréquence d'événements indésirables est la suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnue (ne pouvant pas être estimée par les données disponibles).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales hautes, constipation.

Fréquents: diarrhée, dyspepsie, flatulence, douleurs abdominales.

Expérience depuis la mise sur le marché: Dans de très rares cas, une obstruction intestinale et un iléus/subiléus ont été observés chez des patients au cours d'un traitement au chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même composant actif que le carbonate de sevelamer. De très rares cas de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés (incluant du prurit ou des éruptions cutanées).

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même composant actif que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 14 grammes par jour pendant huit jours. Aucun effet indésirable n'a été observé. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de 14,4 grammes de carbonate de sevelamer en dose unique.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AE02

Classe pharmacothérapeutique: traitement de l’hyperphosphatémie.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Renvela contient du sevelamer, un polymère réticulé non absorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Le sevelamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone du squelette du polymère et qui sont protonées dans l'estomac. Ces amines protonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dans les intestins. Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal et à la réduction de l'absorption, le sevelamer réduit la concentration de phosphate dans le sérum. Une surveillance régulière du taux de phosphate sérique doit toujours être mise en place pendant l'administration d'un chélateur de phosphate.

Efficacité clinique

Lors de deux études cliniques randomisées (plans croisés), le carbonate de sevelamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montré son équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sevelamer. Il est donc efficace dans la réduction du taux de phosphate sérique chez les patients hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que l'action des comprimés de carbonate de sevelamer administrés trois fois par jour était équivalente à l'action des comprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patients hémodialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de 8 semaines (les concentrations moyennes de phosphate sérique pondérées dans le temps étaient de 1,5 ± 0,3 mmol/l pour le carbonate de sevelamer et le chlorhydrate de sevelamer). La seconde étude a démontré que la poudre de carbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente aux comprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 31 patients hémodialysés atteints d’hyperphosphatémie (définie comme un taux de phosphate sérique

>1,78 mmol/l) sur deux périodes de traitement randomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes de phosphate sérique pondérées dans le temps étaient de 1,6 ± 0,5 mmol/l pour la poudre de carbonate de sevelamer et de 1,7 ± 0,4 mmol/l pour les comprimés de chlorhydrate de sevelamer).

Dans les études cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, le chlorhydrate de sevelamer seul n'a pas eu d'effet constant et cliniquement significatif sur la concentration sérique d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi). Néanmoins, au cours d'une étude de 12 semaines réalisée chez des patients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à celles des patients sous

acétate de calcium ont été observées. Chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie secondaire, Renvela doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Dans des modèles animaux in vitro et in vivo a été démontré que le sevelamer lie des acides biliaires. La liaison des acides biliaires par des résines échangeuses d'ions est une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Lors des essais cliniques sur le sevelamer, les taux moyens de cholestérol total et de LDL cholestérol ont diminué de 15–39%. La diminution des taux de cholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et peut être maintenue pendant un traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDL cholestérol et d'albumine n'ont pas varié après le traitement par sevelamer.

Etant donné que le sevelamer lie des acides biliaires, il peut perturber l'absorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, E et K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et réduit l'incidence des épisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs de phosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets du sevelamer sur le phosphate et le calcium avaient été maintenus tout au long d'une étude avec un an de suivi. Ces informations sont tirées d'études où le chlorhydrate de sevelamer a été utilisé.

Pharmacocinétique

Aucune étude pharmacocinétique sur le carbonate de sevelamer n'a été effectuée. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même composant actif que le carbonate de sevelamer, n'est pas absorbé dans le tractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d'une étude d'absorption réalisée chez des volontaires sains.

Données précliniques

Les données précliniques du sevelamer qui se basent sur des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.

Les études de carcinogénicité sur le chlorhydrate de sevelamer oral ont été réalisées sur la souris (doses allant jusqu'à 9 g/kg/jour) et chez le rat (0,3, 1 ou 3 g/kg/jour). Une augmentation de l'incidence de papillomes transitionnels de la vessie chez le rat mâle a été observée dans le groupe recevant une forte dose (équivalente à une dose humaine deux fois supérieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors des essais). Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez la souris (dose équivalente à une dose humaine 3 fois supérieure à la dose maximale utilisée lors des essais cliniques).

Lors d'une étude cytogénétique in vitro sur cellules mammifères avec activation métabolique, le chlorhydrate de sevelamer a provoqué une augmentation statistiquement significative du nombre d'aberrations chromosomiques structurales. Le chlorhydrate de sevelamer n'était pas mutagène lors de l'essai de mutation bactérienne de Ames.

Chez le rat et le chien, le sevelamer a réduit l'absorption des vitamines liposolubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l'acide folique.

Une insuffisance d'ossification squelettique a été observée en plusieurs endroits chez les fœtus de rats femelles ayant reçu des doses intermédiaires à élevées de sevelamer (dose équivalente à une dose humaine inférieure à la dose maximale de 14,4 g utilisée lors de l'essai clinique). Les effets pourraient être une conséquence de l'épuisement de la vitamine D.

Chez des lapins femelles gravides ayant reçu des doses orales de chlorhydrate de sevelamer pendant l'organogénèse, une augmentation de résorptions fœtales précoces s'est produite dans le groupe sous forte dose (dose équivalente à deux fois la dose maximale utilisée lors des essais cliniques).

Le chlorhydrate de sevelamer n'a pas eu d'impact négatif sur la fertilité des rats mâles et femelles lors d'une étude d'administration alimentaire pendant laquelle les femelles ont été traitées à partir de 14 jours avant l'accouplement et pendant toute la période de gestation et les mâles pendant les 28 jours qui ont précédé l'accouplement. La dose la plus élevée utilisée dans cette étude était de 4,5 g/kg/jour (dose équivalente chez l'homme à 3 fois la dose maximale de 14,4 g utilisée dans les essais cliniques).

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver les sachets à température ambiante (15 à 25 °C).

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être dispersée dans 60 ml d'eau par sachet avant l'administration.

La suspension reconstituée doit être administrée en l'espace de 30 minutes après la reconstitution.

Il est également possible de mélanger la poudre avec un peu de nourriture ou dans une boisson (gazeuse ou non) autre que de l'eau. Renvela ne doit en aucun cas être chauffé (par ex. micro-ondes), ni mélangé avec des aliments ou liquides chauds.

Numéro d’autorisation

61649 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier.

Mise à jour de l’information

Février 2018.

Présentation