Certican®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Everolimus.

Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321), excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0.25, 0.5, 0.75 mg und 1 mg.

Dispergierbare Tabletten zu 0.1 und 0.25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nieren- und Herztransplantation

Certican ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten mit kleinem bis mittlerem immunologischem Risiko, die ein allogenes Nieren- oder Herztransplantat erhalten haben. Bei Nieren- und Herztransplantationen soll Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion in reduzierter Dosis und Kortikosteroiden verwendet werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Ciclosporin ist erforderlich.

Lebertransplantation

Certican in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten, die ein Lebertransplantat erhalten haben. Certican soll nicht früher als 30 Tage nach Transplantation unter gleichzeitiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis eingesetzt werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Tacrolimus ist erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung mit immunsuppressiven Therapien nach Organtransplantationen angeordnet und durchgeführt werden. Die Möglichkeit eines kontinuierlichen therapeutischen Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und weiterer relevanter Medikamente muss gegeben sein (s. «Überwachung der Therapie»).

Die Dosierung muss entsprechend der Blutspiegel, der Verträglichkeit, der individuellen klinischen Situation und bei Änderungen der Begleitmedikation angepasst werden. Dosisanpassungen sollen in Abhängigkeit des Talspiegels vier bis fünf Tage nach einer Dosisänderung erfolgen (s. «Überwachung der Therapie»).

Die 3 mg Dosierung ist kontraindiziert, da eine erhöhte Mortalität in verschiedenen Studien gezeigt wurde.

Die tägliche Dosis von Certican sollte immer oral in zwei getrennten Dosen (zweimal täglich) konsequent entweder mit oder ohne Essen verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»), gleichzeitig mit oraler Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus (s. «Überwachung der Therapie»). Certican ist ausschliesslich peroral zu verwenden.

Certican Tabletten sollten ganz, d.h. unzerkleinert mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Nieren- und Herztransplantation: Es wird eine Initialdosis von 0.75 mg zweimal täglich so bald als möglich nach der Operation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.

Lebertransplantation: Es wird eine Initialdosis von 1.0 mg zweimal täglich nicht früher als 30 Tage nach der Transplantation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.

Schwarze Patienten: Die Inzidenz von akuten, durch Biopsie bestätigten Abstossungsepisoden war bei schwarzen Patienten mit Nierentransplantation im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten signifikant höher (s. «Pharmakokinetik»). Zurzeit lassen die limitierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten keine spezifischen Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei schwarzen Patienten zu.

Kinder und Jugendliche: Es gibt keine entsprechenden Daten über den Gebrauch von Certican bei Kindern und Jugendlichen, um die Anwendung in diesen Altersgruppen zu unterstützen. Beschränkte Informationen sind aber für nierentransplantierte pädiatrische Patienten erhältlich (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre): Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Es ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Der Everolimus-Talspiegel (C₀) sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion genau überwacht werden (vgl. nächster Abschnitt «Überwachung der Therapie»). Für Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) soll die Dosis etwa auf zwei Drittel der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) soll die Dosis etwa auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) soll die Dosis mindestens auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Die weitere Dosistitration soll basierend auf dem therapeutischen Drug-Monitoring (Talspiegel) erfolgen.

Therapeutisches Drug-Monitoring, Überwachung der Therapie: Eine routinemässige Überwachung des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits- und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-Talspiegel (C₀) ≥3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen, sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, einschliesslich fataler Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.

Die engmaschige Überwachung der Everolimus-Blutspiegel ist besonders wichtig für Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren oder -Inhibitoren, beim Wechsel der Formulierung und/oder wenn die Ciclosporin-Dosis reduziert wird (s. «Interaktionen»). Der Everolimus-Talspiegel (C₀) kann nach Wechsel auf dispergierbare Tabletten tiefer liegen.

Die Dosistitration soll auf Bestimmungen der Talspiegel (C₀) 4 bis 5 Tage nach vorhergehendem Wechsel der Dosierung basieren. Bei Leberinsuffizienz soll aufgrund der längeren Halbwertszeit von Everolimus die Dosisanpassung auf Basis von zwei konsekutiven Talspiegeln erfolgen. Aufgrund einer Interaktion mit CYP3A4 und Glykoprotein-P kann mit einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis der Everolimus-Blutspiegel absinken (s. «Interaktionen»).

Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Nierentransplantation

Certican sollte nicht über lange Zeit zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin verwendet werden. Eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin bei mit Certican behandelten Nieren­transplan­tations­patienten verbessert die Nierenfunktion.

Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis von Ciclosporin 5,21±2,72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (siehe Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die mittlere Dosis 1,49±0,68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55±38 ng/ml betrugen.

Nierentransplantation: Empfohlener Talblutspiegelbereich für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)

Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Anzeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Certican neu überprüft werden.

Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-Talspiegel (C₀) ≥3 ng/ml beträgt.

Für die Langzeittherapie (d. h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C₀) unter 50 ng/ml, oder C₂-Spiegeln unterhalb von 350 ng/ml.

Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Herztransplantation

In der Erhaltungsphase sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, beginnend einen Monat nach der Transplantation, um die Nierenfunktion zu verbessern (vgl. nachfolgende Tabelle). Für Herztransplantationspatienten sollte die Ciclosporin-Dosis auf die in nachfolgender Tabelle erwähnten Talspiegel-Konzentrationen eingestellt werden.

Herztransplantation: Empfohlene Talspiegel für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)

Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten wird empfohlen, die reduzierten Ciclosporin-Talspiegel (C₀) von 50-100 ng/ml in Kombination mit Certican beizubehalten. Es gibt jedoch derzeit nur begrenzte Daten bei Herztransplantationspatienten, die nach 12 Monaten mit diesem Therapieschema weiterbehandelt wurden.

Die Ciclosporin-Spiegel müssen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie sich im empfohlenen Bereich befinden, und um das Risiko einer Nephrotoxizität zu reduzieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, bei denen ein anhaltendes Abstossungsrisiko eine Einstellung auf die reduzierten Cyclosporinblutspiegel verhindert, besteht das Risiko erhöhter Nierentoxizität. In diesen Fällen sollte die Fortsetzung der Therapie mit Certican im Hinblick auf andere Therapiemöglichkeiten überdacht werden.

Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus- Talspiegel (C₀) ≥3 ng/ml beträgt.

Tacrolimus Dosierungsempfehlung bei Lebertransplantation

Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig übwerwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Certican ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Hypersensitivität auf Everolimus, Sirolimus oder einen der Hilfsstoffe.

Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin ist bei der Indikation Herztransplantation kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression

Die Daten zur Anwendung von Certican ohne Calcineurin-Inhibitor (CNI; Ciclosporin oder Tacrolimus) sind limitiert. Ein erhöhtes Risiko für akute Abstossung wurde bei Patienten beobachtet, welche die Verabreichung von CNI abbrachen, im Vergleich zu denen, welche die Verabreichung von CNI weiterführten.

Certican wurde in klinischen Studien zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion, oder mit Tacrolimus, Basiliximab und Kortikosteroiden verabreicht. Certican in Kombination mit anderen als den oben genannten immunosuppressiven Wirkstoffen wurde bis jetzt nicht genauer untersucht.

Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht. Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten Ischämiezeit von >40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit Panel Reactive Antibody (PRA) >20% ausgeschlossen. Patienten denen mehrere solide Organe transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.

Herztransplantation: Kontraindikation mit einer Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin

Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus im Vergleich zu der aktiven Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9 (55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).

Schwere und opportunistische Infektionen

Patienten unter einer Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschliesslich Certican, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen, speziell mit opportunistischen Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Fälle von fatalen Infektionen und Sepsis wurden bei Patienten unter Certican beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Zu den opportunistischen Erkrankungen, für die immunsupprimierte Patienten empfänglich sein können, gehören Polyomavirus-Infektionen einschliesslich der BK-Virus-assoziierten Nephropathie, die zum Verlust des Nierentransplantats führen kann, sowie der potentiell tödlich verlaufenden JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen, die oft in Beziehung zur immunsuppressiven Gesamtbelastung stehen, sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden.

In klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegenüber von Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonien und von Cytomegaloviren (CMV) nach Transplantation empfohlen. Dies trifft speziell für Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen zu.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird die engmaschige Überwachung der Talspiegel (C₀) und eine Anpassung der Dosis von Everolimus empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Interaktion mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren

Die Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) und ‑Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) wird nicht empfohlen, ausser wenn der Nutzen das Risiko übersteigt.

Die Überwachung der Talspiegel (C₀) von Everolimus wird empfohlen, wenn immer Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 gleichzeitig verabreicht oder abgesetzt werden (s. «Interaktionen»).

Lymphome und andere bösartige Tumore

Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican) haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden, und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.

Hyperlipidämie

Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride führen, die eine Behandlung nötig machen können. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reeva luiert werden.

Patienten, welche HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder Fibrate erhalten, sollten bezüglich Auftreten einer Rhabdomyolyse und anderer möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet werden, wie sie in den entsprechenden Arzneimittel-Fachinformationen beschrieben werden (s. «Interaktionen»).

Angioödem

Häufig hat die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern zu Angioödem geführt (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Nephrotoxizität

Bei Nieren- und Herztransplantationen erhöht Certican in Kombination mit Ciclosporin in voller Dosis das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, sind bei Verabreichung in Kombination mit Certican reduzierte Dosen von Ciclosporin erforderlich. Eine angemessene Anpassung der immunosuppressiven Therapie, vor allem die Reduktion der Ciclosporin-Dosis, sollte bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin in Betracht gezogen werden.

In einer Lebertransplantationsstudie führte die Verabreichung von Certican in Kombination mit einer reduzierten Tacrolimus-Exposition zu keiner Verschlechterung der Nierenfunktion.

Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln geboten, von welchen bekannt ist, dass sie einen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion haben.

Proteinurie

Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) bei De-novo-Transplantatempfängern wurde mit verstärkter Proteinurie in Verbindung gebracht. Das Risiko vergrössert sich bei höherem Everolimus-Blutspiegel.

Bei Nierentransplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Erhaltungstherapie mit CNI eine leichte Proteinurie entwickelt hatten, wurde über Fälle von Verschlechterungen der Proteinurie berichtet, nachdem der CNI durch Certican ersetzt wurde. Diese war nach Absetzen von Certican und Wiederaufnahme der CNI-Therapie reversibel. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von CNI auf Certican bei diesen Patienten wurde nicht gezeigt.

Patienten, die Certican erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.

Thrombose des Nierentransplantats

Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Thrombose der Nierenarterie oder der Nierenvene, die zu Transplantatverlust führte, wurde hauptsächlich in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation festgestellt.

Komplikationen der Wundheilung

Wie andere mTOR-Inhibitoren kann Certican die Wundheilung beeinträchtigen und dadurch das Auftreten von Post-Transplantationskomplikationen wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen erhöhen, die zusätzliche chirurgische Interventionen erfordern können. Die Lymphocele ist die am häufigsten auftretende Komplikation bei Nierentransplantatempfängern und neigt zu einem häufigeren Auftreten bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index.

Perikard- und Pleuraergüsse

Bei Herztransplantatempfängern ist die Häufigkeit von Perikard- und Pleuraergüssen erhöht und tritt meistens innerhalb von 30 Tagen auf (über 75% der Fälle).

Thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko für CNI-induzierte thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom erhöhen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei Patienten, die Rapamycine oder ihre Derivate, inkl. Certican, erhielten, sind Fälle von interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten, die eine intraparenchymale Lungenentzündung (Pneumonitis) und/oder Fibrose nicht-infektiöser Ätiologie miteinschliessen; manche verliefen letal. Eine interstitielle Lungenerkrankung sollte als Diagnose in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die auf eine Antibiotika-Behandlung nicht ansprechen und bei denen infektiöse, neoplastische und andere nicht-arzneimittelbedingte Ursachen mittels entsprechenden Abklärungen ausgeschlossen wurden. Meist heilt diese nach Absetzen von Certican und/oder mit einer Behandlung mit Glukokortikoiden wieder ab. Es sind jedoch auch tödliche Fälle aufgetreten.

Neu auftretender Diabetes mellitus

Es wurde gezeigt, dass Certican das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus nach einer Transplantation erhöht. Bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, sollten die Blutglukosekonzentrationen engmaschig überwacht werden.

Männliche Infertilität

Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Präklinische Toxikologiestudien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann. Männliche Infertilität muss als potentielles Risiko bei einer Langzeittherapie mit Certican betrachtet werden.

Stoffwechselstörungen/Unverträglichkeit der Excipientien

Patienten die an seltenen, vererbten Störungen wie Galactose-Intoleranz, schwere Lactase-Defizienz oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Impfungen:

Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden.

Interaktionen

Everolimus wird zur Hauptsache in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken.

Beobachtete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:

Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Eine Vorbehandlung von gesunden Teilnehmern mit mehreren Dosen Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis Certican erhöhte die Clearance von Everolimus nahezu dreifach, und verringerte C_max um 58% und die AUC um 63%. Eine Kombination mit Rifampicin wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Ketoconazol, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte C_max von Everolimus 3.9-fach und die AUC 15-fach (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwartete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:

Starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren: Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beobachtete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:

Interaktionen, die die Anwendung von Certican beeinflussen:

Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und C_max um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte C_max von Everolimus 2-fach und die AUC 4,4-fach.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte C_max von Everolimus 2,3-fach und die AUC 3,5-fach.

Interaktionen, die die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen:

Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Wird Ciclosporin Mikroemulsion zusammen mit Certican angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C₀) zu erreichen.

Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte C_min von Octreotid 1,47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamt HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden.

Patienten sollten auf die Entwicklung von Rhabdomyolyse, sowie auf die Entwicklung anderer unerwünschten Wirkungen hin überwacht werden, wie sie in den Arzneimittel-Fachinformationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.

Midazolam (CYP3A4A-Substrat)

In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von 4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während 5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von Everolimus. Die C_max von Midazolam erhöhte sich um das 1,25-fache (90% KI 1,14–1,37) und die AUC_inf erhöhte sich um das 1,30-fache (1,22–1,39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.

Erwartete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:

Mässige CYP3A4-Induktoren: Mässige Induktoren von CYP3A4 können die Metabolisierung von Everolimus erhöhen und den Blutspiegel von Everolimus senken (z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin), Phenobarbital, Phenytoin, Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin)).

Mässige CYP3A4-Inhibitoren: Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den Blutspiegel von Everolimus erhöhen (z.B. Antimykotika: Fluconazol; Makrolid-Antibiotika: Erythromycin; Kalzium-Kanal-Blocker: Verapamil, Nicardipin, Diltiazem; Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir).

Inhibitoren von PgP: PgP-Inhibitoren können den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen verringern und die Everolimus-Blutkonzentration erhöhen.

CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert werden potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt worden.

ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern kann das Risiko von Angioödem erhöhen.

Impfungen: Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nahrungsmittel: Grapefruit und Grapefruitsaft beeinträchtigen die Cytochrom-P450- und PgP-Aktivität und sollten deshalb vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Verwendung von Certican während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (inklusive Embryo-/Foetotoxizität, s. «Präklinik»). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Certican sollte nur an Schwangere abgegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Certican zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung.

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber bei Untersuchungen an Tieren ging Everolimus und/oder Metaboliten davon leicht in die Milch laktierender Ratten über. Aus diesem Grund sollten Frauen, die mit Certican behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.