Xultophy^®

OEMéd

Composition

Principe actif: insuline dégludec 100 unités/ml* et liraglutide 3,6 mg/ml*.

(* produits par la technique de l'ADN recombinant sur Saccharomyces cerevisiae)

Excipients: glycérol, acétate de zinc, eau pour préparations injectables. Conserv.: phénol 5,70 mg/ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Xultophy est une solution isotonique incolore et limpide.

1 ml de solution contient 100 unités d'insuline dégludec et 3,6 mg de liraglutide.

Un stylo prérempli contient 3 ml, ce qui correspond à 300 unités d'insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide.

Indications/Possibilités d’emploi

Xultophy est utilisé en association avec de la metformine ou avec de la metformine et une sulfonylurée dans le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte quand la metformine seule, le traitement combiné par metformine et sulfonylurée, la metformine en association avec un agoniste du récepteur du GLP-1 ou le traitement combiné par metformine et insuline basale ne permettent pas de garantir un contrôle glycémique adéquat.

Posologie/Mode d’emploi

Xultophy est une combinaison d'insuline dégludec et de liraglutide à administrer par injection sous-cutanée une fois par jour. Xultophy doit être administré une fois par jour, si possible toujours à la même heure.

La dose de Xultophy doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Il est recommandé d'optimiser le contrôle glycémique en ajustant la dose en fonction de la glycémie à jeun.

Comme pour toutes les insulines, un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.

Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de se l'administrer dès qu'ils s'en rendent compte, puis de reprendre leur schéma posologique habituel à raison d'une fois par jour. Toutefois, un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours être respecté. Cet intervalle s'applique aussi quand il n'est pas possible d'administrer la dose au moment habituel de la journée.

L'unité de dosage de Xultophy est exprimée en doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d'insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Avec le stylo prérempli, il est possible d'administrer de 1 à 50 doses unitaires en une injection, par paliers de 1 unité. La dose journalière maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d'insuline dégludec/1,8 mg de liraglutide). L'affichage des doses sur le stylo indique le nombre de doses unitaires.

Utilisation en association avec des hypoglycémiants oraux

La dose initiale journalière recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec/0,36 mg de liraglutide).

Xultophy peut être ajouté à un traitement existant par metformine ou à un traitement par metformine et une sulfonylurée. Si Xultophy est administré en association avec un traitement par sulfonylurée, il faut envisager de réduire la dose de sulfonylurée (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Passage d'un agoniste du récepteur du GLP-1

Avant le début d'un traitement à Xultophy, l'agoniste du récepteur du GLP-1 devrait être arrêté. Lors du passage d'un agoniste du récepteur du GLP-1, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec/0,6 mg de liraglutide) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). La dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée. Lors du passage d'un agoniste de longue durée d'action du récepteur du GLP-1 (p.ex. lors d'une administration hebdomadaire), l'effet prolongé devrait être pris en compte. Le traitement à Xultophy devrait être instauré au moment où la dose suivante de l'agoniste du récepteur du GLP-1 serait administrée. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée au cours de la transition et dans les semaines qui suivent.

En remplacement d'une insuline basale

L'administration de l'insuline basale doit être arrêtée avant le début du traitement par Xultophy. En cas de remplacement d'une insuline basale, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec/0,6 mg de liraglutide) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). La dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée au cours de la transition et dans les semaines qui suivent.

Si la dose nécessaire descend en-dessous de 16 doses unitaires, l'indication du traitement combiné devra être reconsidérée.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés (≥65 ans)

Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose individuelle d'insuline doit être adaptée (voir sous «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction rénale

En cas d'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose d'insuline doit être adaptée au cas par cas. L'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, dont les patients en stade terminal, ne peut pas être recommandée (voir sous «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

A ce jour, l'expérience clinique concernant Xultophy chez les patients présentant une insuffisance hépatique est trop limitée pour qu'il soit possible de recommander son utilisation chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'utilisation de Xultophy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée. Aucune étude concernant les patients de moins de 18 ans n'a été menée.

Instructions d'utilisation

Xultophy est réservé à l'administration sous-cutanée. Xultophy ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou la paroi abdominale. Le site d'injection devrait être changé pour chaque injection au sein d'une même région du corps, afin de diminuer le risque de lipodystrophie. Pour connaître les autres remarques concernant la manipulation, voir sous «Remarques concernant la manipulation» dans la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou aux deux, ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Xultophy ne doit être utilisé ni chez des patients présentant un diabète de type 1, ni dans le traitement de l'acidocétose diabétique.

Hypoglycémie

Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie légère ou sévère. Celle-ci peut atténuer la capacité de concentration et est notamment susceptible de compromettre la sécurité du patient lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d'un changement de préparation ou de repas irréguliers, ainsi que plus généralement quand le métabolisme est mal ou non équilibré, ce qui peut causer de fortes fluctuations de la glycémie et, entre autres, une hypoglycémie. Il faut rappeler au patient que la consommation d'alcool accroît encore ce risque (par inhibition de la gluconéogenèse hépatique). En outre, les patients ayant déjà été atteints d'hypoglycémie sévère présentent un risque accru de récidive. Afin que le patient soit en mesure de prévenir suffisamment tôt une hypoglycémie, il y a lieu de lui recommander de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou un équivalent. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.

Une hypoglycémie peut survenir quand la dose de Xultophy est supérieure à ce qui est nécessaire. L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie.

En cas d'association avec une sulfonylurée, il est possible de réduire le risque d'hypoglycémie en diminuant la dose de sulfonylurée.

Les maladies concomitantes des reins, du foie ou les maladies qui affectent les surrénales, l'hypophyse ou la glande thyroïde peuvent nécessiter des modifications de la dose de Xultophy.

Chez les patients présentant un état métabolique nettement amélioré (p.ex. en raison d'une insulinothérapie intensifiée), il arrive, dans certaines circonstances, que les symptômes annonciateurs de l'hypoglycémie soient modifiés. Ces patients doivent être prévenus de ce problème. Chez les patients présentant un diabète depuis longtemps, les symptômes d'alerte habituels pourraient disparaître.

Comme pour les autres insulines basales, l'effet prolongé de Xultophy peut retarder la récupération après une hypoglycémie.

Les β-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d'alerte habituels de l'hypoglycémie. La consommation de marijuana peut éventuellement provoquer une aggravation de la tolérance au glucose. (D'autres substances illégales n'ont pas été testées; pour les autres interactions, voir la rubrique «Interactions»).

Hyperglycémie

Une dose insuffisante et/ou l'interruption du traitement antidiabétique peut mener à une hyperglycémie et, dans certains cas, à un coma hyperosmolaire. Pour le cas où Xultophy devait être arrêté, il faudrait s'assurer que des instructions pour une autre médication antidiabétique soient suivies. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en traitement antidiabétique.

En général, les premiers symptômes de l'hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de mictions d'un volume important, de nausées, de vomissements, de fatigue, de sécheresse et de rougeurs cutanées, de sécheresse buccale, de perte d'appétit et d'odeur acétonique de l'haleine. Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d'une hyperglycémie.

L'administration d'une insuline d'action rapide est recommandée dans les situations d'hyperglycémie sévère.

Les réactions hyperglycémiques non traitées peuvent conduire à un coma hyperosmolaire/une acidocétose diabétique, potentiellement mortels.

Association de la pioglitazone et de médicaments contenant de l'insuline

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec des médicaments contenant de l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et Xultophy est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'œdème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque survient.

Risque cardiovasculaire

Sur la base des résultats d'analyses de données issues d'études cliniques contrôlées, une hausse du risque cardiovasculaire sous insuline dégludec ne peut pas être exclue avec suffisamment de certitude (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients présentant des risques cardiovasculaires particuliers, c'est-à-dire des patients ayant connu, au cours des six derniers mois, un infarctus du myocarde aigu, une angine de poitrine instable, un pontage aorto-coronarien, une angioplastie coronaire, une insuffisance cardiaque des classes NYHA III ou IV ou une pression artérielle systolique ≥180 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥100 mmHg, n'ont pas été examinés dans le cadre des études cliniques. Chez de tels patients, le traitement à l'insuline dégludec devrait donc être administré avec une prudence particulière jusqu'à l'obtention de données supplémentaires sur le risque cardiovasculaire.

Affections oculaires

Une intensification du traitement par insuline, entrant dans la composition de Xultophy, avec une amélioration soudaine de l'équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique, tandis que l'amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

Anticorps

L'administration de Xultophy peut induire la formation d'anticorps contre l'insuline dégludec et/ou le liraglutide. Dans de rares cas, la présence de tels anticorps peut nécessiter un ajustement de la dose de Xultophy afin de corriger une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie. Très peu de patients ont développé des anticorps spécifiques contre l'insuline dégludec, des anticorps présentant une réaction croisée contre l'insuline humaine ou des anticorps contre le liraglutide lors du traitement par Xultophy. La formation d'anticorps n'a pas été associée à une diminution de l'efficacité de Xultophy.

Pancréatite

L'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP-1, y compris de liraglutide, un composant de Xultophy, a été associée au risque de pancréatite aiguë. Quelques cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Il faut indiquer aux patients quels sont les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. Si l'on suspecte une pancréatite, il convient d'interrompre la prise de Xultophy^; si une pancréatite aiguë devait être confirmée, le traitement à Xultophy ne devrait pas être repris. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Une augmentation ponctuelle des enzymes pancréatiques au cours du traitement par Xultophy (sans symptômes caractéristiques) ne traduit pas nécessairement la présence d'une pancréatite aiguë (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables thyroïdiens

Dans des études cliniques, des événements indésirables touchant la thyroïde, dont des cas d'augmentation du taux de calcitonine dans le sang, de goitre et de néoplasies de la thyroïde, ont été rapportés en association avec la prise d'agonistes du récepteur du GLP-1, dont le liraglutide, un composant de Xultophy, en particulier chez les patients présentant une affection préexistante de la thyroïde. C'est pourquoi Xultophy devrait être utilisé avec prudence chez ces patients.

Maladie inflammatoire de l'intestin et gastroparèse diabétique

On ne dispose d'aucune expérience avec Xultophy chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin et de gastroparèse diabétique. C'est pourquoi l'emploi de Xultophy chez ces patients ne peut pas être recommandé.

Déshydratation

Des signes et symptômes de déshydratation, dont des troubles de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë, ont été signalés dans des études cliniques portant sur les agonistes du récepteur du GLP-1, dont le liraglutide, un composant de Xultophy. Les patients traités par Xultophy doivent être informés du risque de déshydratation dû aux effets indésirables gastro-intestinaux et prendre les mesures nécessaires pour éviter une telle déshydratation.

Prévention d'erreurs de médication

Le patient doit être instruit du fait qu'il doit contrôler l'étiquette du stylo avant chaque injection, afin d'éviter une confusion accidentelle entre Xultophy et d'autres médicaments antidiabétiques à injecter.

Groupes de patients non étudiés

Le remplacement d'une dose d'insuline basale <20 et >50 unités par Xultophy n'a pas été étudié.

Aucune étude concernant Xultophy associé à des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), des glinides et de l'insuline prandiale n'a été menée.

L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance cardiaque des classes de la New York Heart Association NYHA I et II est limitée et c'est pourquoi Xultophy ne devrait être administré qu'avec prudence chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience concernant les patients présentant une insuffisance cardiaque des classes NYHA III et IV et l'emploi de Xultophy ne peut donc pas être recommandé chez ces patients.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Aucune étude d'interaction n'a été menée concernant Xultophy.

Certains médicaments peuvent influencer le métabolisme du glucose.

1. Le besoin en Xultophy peut être réduit en présence de substances qui améliorent l'efficacité de l'insuline (en augmentant la sensibilité à l'insuline), qui stimulent la sécrétion insulinique, qui inhibent la gluconéogenèse hépatique ou qui modifient l'absorption intestinale du glucose. En présence d'une quantité inchangée d'insuline, il existe de ce fait un risque accru d'hypoglycémie en cas de prise/d'utilisation simultanée de:

antidiabétiques oraux; inhibiteurs de l'ECA (p.ex. captopril et énalapril); antiarythmiques tels que le disopyramide; α-bloquants et clonidine; ISRS; fenfluramine; IMAO; antidépresseurs tricycliques; salicylates et (rarement) autres AINS; fibrates; tétracyclines; pentamidine (hypoglycémie; parfois suivie d'une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (p.ex. cotrimoxazol); cimétidine et ranitidine.

2. Le besoin en Xultophy peut être augmenté lors de la prise/l'utilisation des substances ou groupes de substances suivants:

contraceptifs oraux et autres composés estrogéniques ou progestatifs; corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazol; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les β₂-sympathico-mimétiques tels que la ritodrine, le salbutamol, la terbutaline, mais également certains sympathicomimétiques α-sélectifs ainsi que non sélectifs comme l'épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et ses dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (p.ex. diurétiques à base de thiazide, d'indapamide et de furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques.

3. L'efficacité de Xultophy peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l'utilisation des substances suivantes:

dérivés du lanréotide, dérivés d'octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).

Les β-bloquants peuvent aggraver l'insulinorésistance mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie.

L'alcool peut intensifier ou réduire l'effet hypoglycémiant de Xultophy.

Interactions pharmacocinétiques

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses avec l'insuline dégludec

L'affinité de l'insuline dégludec pour l'albumine sérique humaine à des taux thérapeutiques/physiologiques pertinents n'a pas été influencée par les médicaments se liant habituellement aux protéines plasmatiques.

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses avec le liraglutide

L'implication du liraglutide dans les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques en rapport avec le cytochrome P450 (CYP) et la liaison aux protéines plasmatiques s'est avérée très faible.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses avec le liraglutide

Le léger retard de la vidange gastrique, dû au liraglutide, pourrait être susceptible d'influencer l'absorption de médicaments administrés par voie orale de façon concomitante. Les études d'interaction ne montrent pas de retard clinique significatif de l'absorption.

Quelques patients traités par liraglutide souffrent de diarrhées sévères. Les diarrhées peuvent altérer l'absorption de médicaments administrés par voie orale en même temps.

Anticoagulants

Aucune étude d'interaction n'a été menée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs qui présentent une faible solubilité ou un indice thérapeutique étroit, par exemple la warfarine, ne peut pas être exclue. Chez les patients utilisant des anticoagulants, il est recommandé d'intensifier la surveillance du RIN (Rapport International Normalisé) au début d'un traitement par Xultophy.

Paracétamol

Après l'administration d'une dose unique de 1000 mg de paracétamol, le liraglutide n'a provoqué aucune modification de l'exposition systémique du paracétamol. La C_max du paracétamol a connu une diminution de 31% et le t_max moyen a été retardé de 15 minutes. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de paracétamol.

Atorvastatine

Après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine, le liraglutide n'a provoqué aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique de l'atorvastatine. Par conséquent, aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lorsqu'elle est administrée en même temps que le liraglutide. La C_max de l'atorvastatine, administrée en même temps que le liraglutide, a connu une diminution de 38% et le t_max moyen a été retardé, passant d'une à trois heures.

Griséofulvine

Après l'administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine, le liraglutide n'a provoqué aucune modification de l'exposition systémique de la griséofulvine. La C_max de la griséofulvine a connu une augmentation de 37% et le t_max moyen est resté inchangé. Aucune adaptation de la dose de griséofulvine et d'autres médicaments à faible solubilité et à haute perméabilité n'est nécessaire.

Digoxine

L'administration concomitante de liraglutide et d'une dose unique de 1 mg de digoxine a provoqué une diminution de 16% de l'AUC de la digoxine. La C_max de la digoxine a diminué de 31% et le t_max moyen a été retardé d'une heure à une heure et demie. Ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la dose de digoxine n'est nécessaire.

Lisinopril

L'administration concomitante de liraglutide et d'une dose unique de 20 mg de lisinopril a provoqué une diminution de 15% de l'AUC du lisinopril. La C_max du lisinopril a diminué de 27% et le t_max moyen a été retardé de six à huit heures. Ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la dose de lisinopril n'est nécessaire.

Contraceptifs oraux

Après l'administration d'une dose unique de contraceptif oral, le liraglutide a provoqué une baisse de 12% et 13% de la C_max de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Le t_max des deux principes actifs a été retardé d'une heure et demie. On n'a relevé aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. On peut donc s'attendre à ce que l'effet contraceptif ne soit pas altéré en cas d'administration concomitante de liraglutide.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy, de l'insuline dégludec ou du liraglutide chez la femme enceinte. La prise de Xultophy doit être interrompue chez les femmes qui souhaitent tomber enceintes ou qui sont tombées enceintes lors du traitement.

Les études sur la reproduction animale n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes (voir sous «Données précliniques»). Dans les études animales portant sur le liraglutide, on a observé une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Allaitement

Il n'existe pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy pendant l'allaitement. On ignore si l'insuline dégludec ou le liraglutide sont excrétés dans le lait maternel. Du fait de ce manque d'expérience, Xultophy ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Chez les rats, l'insuline dégludec était sécrétée dans le lait maternel; la concentration dans le lait maternel était plus faible que dans le plasma. Les études menées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites de structure étroitement apparentée passaient dans le lait en faibles quantités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les capacités de concentration et de réaction du patient pourraient être altérées suite à une hypoglycémie. Ceci peut constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (p.ex. la conduite automobile ou l'utilisation de machines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d'hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l'aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.