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DUOTRAV Gtt Opht 2.5ml

2018-04-05 14:36:30 来源: 作者: 【大中小】浏览:583次评论:0条

DuoTrav^®

Novartis Pharma Schweiz AG

OEMéd

Composition

Principe actif: travoprost, maléate de timolol.

Excipients: macrogolglycérol hydroxystéarate, propylène glycol, Conserv.: polyquaternium-1 (POLYQUAD), excipiens ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ml de collyre contient:

40 µg de travoprost et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).

Indications/Possibilités d’emploi

Abaissement de la tension intraoculaire chez les patients souffrant d'une hypertension intraoculaire ou d'un glaucome à angle ouvert et ne répondant pas suffisamment aux bêta-bloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines.

Posologie/Mode d’emploi

Emploi chez l'adulte, y compris les patients âgés:

Instiller 1 goutte de collyre de DuoTrav une fois par jour dans le cul de sac conjonctival de l'œil ou des yeux touchés (matin ou soir). Les gouttes oculaires de DuoTrav devraient être appliquées toujours à la même heure du jour.

Il est recommandé d'oblitérer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.

Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques doivent être administrés dans le cadre d'un traitement, leurs applications doivent être espacées d'au moins 5 minutes (cf. aussi «Interactions»).

En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante selon le schéma habituel. Cette dose ne dépassera pas 1 goutte dans le cul de sac conjonctival de l'œil ou des yeux touchés.

En cas de passage d'un autre antiglaucomateux topique à DuoTrav, on instillera le collyre DuoTrav le lendemain de la dernière application de la préparation précédente.

Emploi chez l'enfant et l'adolescent

L'efficacité et la sécurité d'emploi des gouttes oculaires DuoTrav n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans et on ne peut donc pas recommander leur utilisation dans ce groupe de population tant qu'on ne disposera pas de données correspondantes.

Emploi en cas d'insuffisance hépatique ou rénale

Le collyre DuoTrav n'a pas été testé chez des patients avec insuffisance hépatique ou rénale.

Les gouttes oculaires de travoprost ont été testées chez des patients avec insuffisance hépatique légère à sévère et chez des patients avec insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine 14 ml/min). Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez ces patients.

Mode d'utilisation

Retirer la feuille de protection du flacon immédiatement avant la première utilisation.

Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon.

Contre-indications

Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. DuoTrav est contre-indiqué chez les patients avec des affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chroniques obstructive sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.

Rhinite allergique sévère; dystrophies de la cornée.

Mises en garde et précautions

Effets systémiques

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique peuvent se produire. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Troubles cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison des effets négatifs sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu'avec prudence aux patients atteints d'un bloc cardiaque du premier degré.

Troubles vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire des formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

DuoTrav doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie/diabète sucré

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë.

Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'une thyrotoxicose.

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.

Faiblesse musculaire

Les bêta-bloquants peuvent renforcer les symptômes de la myasthénie grave (par ex. diplopie, ptose, faiblesse musculaire).

Décollement choroïdien

En thérapie avec des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.

Anesthésie chirurgicale

Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Contact cutané

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées afin d'éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement la zone concernée.

Réactions anaphylactiques

Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

Timolol peut interagir avec d'autres médicaments (voir aussi «Interactions»). L'utilisation concomitante de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réaction de ces patients doit être surveillée étroitement. L'utilisation concomitante de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Effets oculaires

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l'oeil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'est à dire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeux marron. Généralement, pour l'œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou palpébrale associé à l'utilisation du travoprost a été rapporté.

Des changements de la région périorbitale et de la paupière, y compris un sillon avant plus creusé, ont été rapportés lors de l'utilisation de Travoprost.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques ces changements, représentés par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légère augmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n'a pas été observé au cours des essais cliniques et est considéré comme étant spécifique à l'espèce.

Il n'y a aucune donnée concernant l'utilisation de DuoTrav en cas de maladies oculaires inflammatoires, dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé ou congénitaux

Un traitement par Travoprost peut augmenter le risque de développement d'une uvéite. La précaution est de mise chez les patients présentant des facteurs les prédisposant à une uvéite.

L'expérience est encore limitée en ce qui concerne les atteintes oculaires d'origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires ou pseudoexfoliatifs.

Des œdèmes maculaires ont été rapportés lors du traitement avec des analogues de la prostaglandine-F2α.

Il est recommandé d'utiliser DuoTrav avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d'œdème maculaire cystoïde.

DuoTrav contient du propylène glycol et de l'huile de ricin hydrogénée PEG-40 (macrogolglycérol hydroxystéarate) qui peuvent entrainer des réactions cutanées.

Informations pour les porteurs de lentilles

Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant d'instiller les gouttes de DuoTrav et attendre 15 minutes avant de les remettre en place.

Interactions

Les interactions de DuoTrav avec d'autres médicaments n'ont pas été examinées spécifiquement.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt soudain de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise pour les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»)

Grossesse/Allaitement

Femmes susceptibles d'être enceintes

DuoTrav ne doit pas être utilisé chez la femme susceptible d'être enceinte à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir «Données précliniques»).

Grossesse

Le travoprost a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau né.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si DuoTrav est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.

Il est recommandé aux femmes enceintes ou qui souhaitent tomber enceintes de prendre des mesures préventives adéquates pour éviter le contact direct avec le contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, la zone touchée doit être immédiatement et soigneusement nettoyée (voir «Mises en garde et précautions»)

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.

L'utilisation du DuoTrav n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme avec d'autres collyres la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à se mouvoir dans la circulation routière et l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule, ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.

Effets indésirables

Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles

DuoTrav (avec agent de conservation polyquaternium-1)

491 patients/personnes ont reçu le produit dans le cadre de 5 essais cliniques pour le développement de DuoTrav (avec agent de conservation polyquaternium-1). Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques.

Troubles du système immunitaire:

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du système nerveux:

Occasionnels: maux de tête.

Troubles oculaires:

Fréquents: douleurs oculaires, sécheresse oculaire, prurit oculaire, sensation de corps étranger, hyperhémie oculaire

Occasionnels: kératite ponctuée, iritis, conjonctivite, vision floue, photophobie, prurit des paupières, asthénopie, meibomite, encroûtement du bord de la paupière, croissance des cils.

Troubles cardiaques:

Occasionnels: bradycardie.

Troubles vasculaires:

Occasionnels: hypotension artérielle.

Troubles cutanés:

Occasionnels: dyschromie cutanée (paupières et péri-oculaire)

D'autres effets secondaires sont apparus après l'introduction sur le marché. Leur fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données actuelles.

Troubles du système nerveux: vertiges.

Troubles oculaires: œdème maculaire, kératite, blépharite, conjonctivite, érythème des paupières, gonflement de l'œil, augmentation du flux lacrymal, œdème des paupières, ptose, irritations oculaires.

Troubles cardiaques: douleurs thoraciques, palpitations.

Troubles vasculaires: hypotension artérielle.

Troubles des organes respiratoires: dyspnée, toux, asthme.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: alopécie.

DuoTrav (avec agent de conservation chlorure de benzalkonium)

1702 patients/personnes ont reçu le produit dans le cadre de 17 essais cliniques pour le développement de DuoTrav (avec agent de conservation chlorure de benzalkonium). Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques.

Troubles du système immunitaire:

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du système nerveux:

Occasionnels: vertiges, céphalées.

Troubles oculaires:

Très fréquent: hyperhémie oculaire.

Fréquents: kératite ponctuée, vision floue, sécheresse oculaire. Douleurs oculaires, démangeaisons, sensation de corps étranger, irritations oculaires

Occasionnels: kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la section avant de l'œil, blépharite, photophobie, réduction de l'acuité visuelle, asthénopie, saignements conjonctivaux, gonflement de l'œil, augmentation du flux lacrymal, érythème de la paupière, croissance des cils.

Rares: érosion cornéenne, trichiasis, distiachiasis.

Troubles cardiaques:

Occasionnels: bradycardie.

Troubles vasculaires:

Fréquents: hypertension artérielle, hypotension artérielle

Troubles des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Occasionnels: dyspnée, bronchospasme, toux.

Rares: dysphonie, irritation de la gorge.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnels: dermatite de contact, hypertrichose, hyperpigmentation.

Rares: urticaire.

D'autres effets secondaires sont apparus après l'introduction sur le marché. Leur fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données actuelles.

Troubles psychiatriques: dépression.

Troubles oculaires: œdème maculaire.

Troubles cardiaques: douleurs thoraciques, palpitations.

Troubles vasculaires: œdème périphérique.

Troubles des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux: asthme.

Troubles cutanés et des tissus conjonctivaux: alopécie.

Troubles gastro-intestinaux: dysgueusie.

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l'un des composants et peuvent éventuellement survenir avec DuoTrav:

Travoprost:

Troubles et affections oculaires: uvéite, affection conjonctivale, follicules conjonctivaux, hyperpigmentation de l'iris.

Timolol

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entrainer des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi»

Troubles du système immunitaire: Réactions allergiques systémiques incluant angiœdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: Hypoglycémie.

Troubles psychiatriques: Insomnie, cauchemars, pertes de mémoire.

Trouble du système nerveux: Ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.

Troubles oculaires: Irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.

Troubles cardiaques: Douleur thoracique, palpitations, œdèmes, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque.

Troubles vasculaires: Syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.

Organes respiratoires: Bronchospasme (principalement chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante), troubles respiratoires, rhinite.

Troubles gastro-intestinaux: Dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.

Troubles cutanés: Éruption psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis.

Troubles musculosquelettiques: Myalgies.

Organes de reproduction et des seins: Troubles sexuels, diminution de la libido.

Troubles au site d'administration: Asthénie.

Surdosage

Un traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage de DuoTrav. Le timolol n'est pas facilement dialysable. Une ingestion accidentelle peut entraîner les symptômes d'un blocage bêta systémique, y compris bradycardie, hypotension artérielle, insuffisance cardiaque et bronchospasme.

Propriétés/Effets

Code ATC: S01ED51

Mode d'action

DuoTrav contient deux principes actifs: le travoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants abaissent la tension intraoculaire (TIO) par des mécanismes d'action complémentaires.

Le travoprost, un analogue de la prostaglandine-F2α, est un agoniste sélectif avec une forte affinité pour le récepteur de la prostaglandine FP, qui abaisse la tension intraoculaire en augmentant le drainage à travers le réseau trabéculaire de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure via l'écoulement uvéoscléral. L'abaissement de la tension intraoculaire apparait environ deux heures après l'instillation des gouttes, l'effet maximal étant atteint après quelques douze heures. L'abaissement de la tension intraoculaire par une seule application persiste pendant au moins 24 heures.

Le timolol est un bêta-bloquant non sélectif sans activité sympathicomimétique intrinsèque, sans inhibition myocardique directe et sans effet de stabilisation membranaire. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme ont montré que le principal effet repose sur une réduction de la production d'humeur aqueuse, associée à une petite augmentation du drainage.

Effets cliniques

Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO basale de 25–27 mmHg, l'abaissement moyen de la TIO par DuoTrav à la suite d'une application par jour le matin était de 8 à 10 mmHg. Une réduction statistiquement significativement meilleure de la TIO matinale (9.00 heures – 24 heures après la dernière dose) a été trouvée versus latanoprost 50 µg/ml/timolol 5 mg/ml. Les mesures à 11.00 heures et à 16.00 n'étaient pas significativement différentes.

Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une tension initiale de 27,2 à 30,2 mmHg, l'administration d'une dose unique matinale de DuoTrav a entraîné un abaissement de la TIO de 8,7 à 11,5 mmHg. L'effet hypotenseur était ainsi supérieur de 1,0 à 2,4 par rapport au travoprost 40 μg/ml avec une dose vespérale unique et de 1,9 à 3,3 mmHg par rapport au timolol 5 mg/ml 2 fois par jour. La TIO matinale moyenne (8.00 heures – 24 heures après la dernière dose de DuoTrav) a été abaissée significativement davantage par DuoTrav que par travoprost. Les différences mesurées à 10.00 heures et à 16.00 heures n'étaient pas statistiquement significatives.

Dans deux essais cliniques contrôlées sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin de DuoTrav a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par DuoTrav était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.

Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous DuoTrav (conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte par jour, le matin) était de 7,5 à 8,2 mmHg et équivalente à celle obtenue sous DuoTrav (conservé avec du chlorure de benzalkonium).

Les critères d'inclusions étaient les mêmes dans toutes les études, sauf en ce qui concerne la TIO et la réponse à des traitements antérieurs visant à diminuer la TIO. Le développement clinique de DuoTrav a été effectué auprès de patients avec ou sans traitement préalable. Une réponse insuffisante à une monothérapie ne constituait pas un critère d'inclusion.

Les données des études indiquent que l'administration le soir présente peut-être des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes de compliance lorsqu'on envisage un traitement comprenant des administrations matin et soir.

Pharmacocinétique

Absorption

Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérases de la cornée avec transformation en acide. Après une administration quotidienne de DuoTrav conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N=22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'était généralement pas détectable après une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥0,01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0,01 et 0,03 ng/ml. La C_max moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1,34 ng/ml et la T_max était atteinte 0,69 heure après une prise journalière unique de DuoTrav.

Distribution

L'acide libre de travoprost est mesurable chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain durant la première heure après l'application de DuoTrav dans l'œil. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et le DuoTrav durant 12 heures dans le plasma.

Métabolisme

Le travoprost et son acide libre actif sont principalement métabolisés au niveau systémique, comme la prostaglandine F_2α endogène: réduction de liaison double 13-14, oxydation du groupe 15-hydroxyl et scission β-oxydative de la chaîne latérale supérieure.

Le timolol suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolamine sur l'azote de la morphine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec un groupe carbonyl adjacent à l'azote. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après l'application oculaire de DuoTrav.

Elimination

La forme d'acide libre du travoprost et ses métabolites sont principalement excrétés par voie rénale. Moins de 2% de la dose oculaire de travoprost sont retrouvés dans l'urine sous forme d'acide libre. Le timolol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale. Environ 20% d'une dose de timolol sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée, le reste étant métabolisé puis aussi excrété dans l'urine.

Données précliniques

Chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour de DuoTrav (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1), on n'a pas observé d'effets indésirables oculaires ni systémiques. On a constaté, chez des singes ayant reçu DuoTrav (conservé avec du chlorure de benzalkonium) 2 fois par jour, une incidence accrue de fissures palpébrales et une augmentation de la pigmentation de l'iris, comme après application oculaire d'un prostanoïde.

DuoTrav conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure de benzalkonium, lors de l'application sur les cellules cornéennes humaines ou après administration locale oculaire chez le lapin.

Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la sécurité pharmacologique, sur la génotoxicité et sur la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas pu mettre en évidence un risque particulier chez l'homme.

Les études de toxicité sur la reproduction avec du travoprost administré par voie systémique ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sont conformes avec l'activité agoniste sur les récepteurs FP de l'utérus et indiquent une létalité embryonnaire précoce, une inhibition de la nidation et une toxicité fœtale. Pendant l'organogenèse, l'administration systémique aux rattes portantes de travoprost à des doses correspondant à 200 fois la dose clinique a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations. Les quantités de radioactivité mises en évidence dans le liquide amniotique et les tissus fœtaux des rattes portantes après l'administration de travoprost ³H étaient faibles. Les études de reproduction et de développement fœtal chez le rat et la souris ont trouvé des effets significatifs sur la perte de fœtus (concentration plasmatique de 180 pg/ml et 30 pg/ml) pour des expositions correspondant à 1,2 à 6 fois l'exposition clinique (jusqu'à 25 pg/ml).

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation

Le patient retirera la feuille de protection du flacon immédiatement avant la première utilisation.

Conservation

Bien fermer le flacon après utilisation.

Les gouttes oculaires DuoTrav ne doivent pas être utilisées durant plus de 4 semaines après l'ouverture du flacon. Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption marquée sous «EXP» sur l'emballage.