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AZARGA Susp Opht 5ml

2018-04-05 11:49:30 来源: 作者: 【大中小】浏览:521次评论:0条

Azarga^®, Augentropfensuspension

Novartis Pharma Schweiz AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Brinzolamidum, Timololum (ut Timololi maleas).

Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii chloridum, Excipiens ad suspensionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Augentropfensuspension enthält:

10 mg Brinzolamid, 5 mg Timolol (als Timololmaleat), 0,10 mg Benzalkonii chloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie keine ausreichende Senkung des IOD bewirkt.

Dosierung/Anwendung

Anwendung bei Erwachsenen einschliesslich älteren Patienten

Die Dosis besteht aus einem Tropfen Azarga in den Bindehautsack des/r betroffenen Auges/n zweimal täglich.

Verschliessen des Tränenkanals durch leichte Kompression oder sanftes Schliessen des Augenlids nach der Anwendung wird empfohlen. Dadurch kann die systemische Aufnahme von Arzneimitteln, die über die Augen verabreicht werden, verringert und systemische Nebenwirkungen gemindert werden.

Bei Substitution anderer ophthalmischer Antiglaukompräparate durch Azarga ist das andere Präparat abzusetzen und am darauf folgenden Tag mit der Behandlung mit Azarga zu beginnen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Azarga Augentropfensuspension sind an Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden. Die Anwendung von Azarga Augentropfensuspension ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, solange keine weiteren Daten vorliegen.

Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Es sind keine Studien mit Azarga oder mit Timolol 5 mg/ml Augentropfen bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt worden.

Brinzolamid wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Patienten mit hyperchlorämischer Azidose nicht untersucht. Da Brinzolamid und sein Hauptmetabolit überwiegend von den Nieren ausgeschieden werden, ist Azarga bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Die Flasche vor Gebrauch gut schütteln.

Wenn mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel gleichzeitig angewendet wird, sind die Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 5 Minuten zu verabreichen.

Wenn eine Anwendung vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung von einem Tropfen zweimal täglich in das/die betroffene(n) Auge(n) sollte nicht überschritten werden.

Um eine Kontamination von Tropferspitze und Lösung zu vermeiden, dürfen weder Augenlid noch die Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze in Berührung kommen.

Die Flasche nach Gebrauch dicht verschliessen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einen der sonstigen Bestandteile,
Bronchialasthma, Bronchialasthma in der Krankengeschichte oder schwere chronisch-obstruktive Lungenkrankheit
Sinusbradykardie, Sick Sinus Syndrom, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades,
dekompensierte Herzinsuffizienz oder kardiogener Schock,
schwere allergische Rhinitis und bronchiale Hyperreaktivität,
Überempfindlichkeit gegen andere Betablocker,
hyperchlorämische Azidose (siehe «Dosierung/Anwendung»),
schwere Nierenfunktionsstörung,
Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoffe werden Brinzolamid und Timolol systemisch absorbiert.

Durch den Wirkstoff Timolol können deshalb die gleichen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch verabreichten Betablockern.

Eine Herzinsuffizienz muss vor Einleitung einer Therapie mit Timolol hinreichend kontrolliert sein.

Azarga enthält Brinzolamid, ein Sulfonamid, das auch bei topischer Gabe systemisch resorbiert wird. Daher können die typischen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide auch bei topischer Anwendung auftreten. Beim Auftreten schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat abzubrechen.

Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Carboanhydrasehemmers und Azarga kann es zu einem additiven Effekt der bekannten systemischen Wirkungen von Carboanhydrasehemmern kommen. Die gleichzeitige Verabreichung von Azarga und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht geprüft und wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit kardiovaskulären Störungen:

Bei Patienten mit Herzerkrankungen, wie koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina oder Herzinsuffizienz, oder bei tiefem Blutdruck, sollte eine Therapie mit Betablockern kritisch abgewogen und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf eine Verschlechterung ihres Zustandes oder das Auftreten von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.

Betablocker können eine Prinzmetal-Angina, zentrale und periphere Durchblutungsstörungen und eine arterielle Hypotonie verschlechtern.

Patienten mit schweren peripheren Zirkulationsstörungen (z.B. schwere Formen eines Raynaudsyndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Patienten mit respiratorischen Störungen:

Nach Verabreichung von Timolol ist bei Asthmapatienten über respiratorische und kardiale Reaktionen, einschliesslich Tod infolge von Bronchospasmus und selten über Herzversagen mit tödlichem Ausgang berichtet worden.

Patienten mit Hypoglykämie/Diabetes mellitus:

Betablocker sind bei Patienten mit Anfälligkeit für spontane Hypoglykämien oder bei Patienten mit labilem Diabetes mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Patienten mit Hyperthyreose:

Betablocker können die Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Muskelschwäche:

Betablocker können die Muskelschwäche bei Myasthenie-Patienten (Diplopie, Ptose, allgemeine Muskelschwäche) verstärken.

Anaphylaktische Reaktionen

Unter einer Betablockertherapie sprechen Patienten mit bekannter Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei wiederholter Exposition unter Umständen stärker auf diverse Allergene an und reagieren möglicherweise nicht mehr auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen übliche Adrenalindosis.

Betablocker haltige Augenlösungen können Beta-Agonisten (z.B. Adrenalin) hemmen. Im Falle einer Operation sollte der Anästhesist informiert werden, dass der Patient Timolol verwendet.

Begleittherapie

Der Effekt auf den Augeninnendruck bzw. die bekannten Effekte einer systemischen Betablockade könnten verstärkt werden, wenn Azarga bei Patienten angewendet wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten. Von der Anwendung zweier lokaler Betablocker oder zweier lokaler Carboanhydraseinhibitoren wird abgeraten.

Okuläre Effekte

Es liegen eingeschränkte Erfahrungen mit Azarga bei der Behandlung von Patienten mit Pseudoexfoliationsglaukom oder Pigmentglaukom vor.

Azarga wurde bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht untersucht.

Die mögliche Rolle von Brinzolamid auf die Endothelfunktion der Hornhaut wurde bei Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (insbesondere bei Patienten mit einer geringen Zahl an Endothelzellen) nicht untersucht. Insbesondere ist keine Untersuchung bei Kontaktlinsenträgern erfolgt, so dass eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei Anwendung von Brinzolamid empfohlen wird, da Carboanhydraseinhibitoren die Hydration der Hornhaut beeinflussen können, was zu kornealer Dekompensation und Ödem führen kann und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die Hornhaut erhöht. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, z.B. bei Patienten mit Diabetes mellitus oder kornealer Dystrophie, ist empfohlen.

Benzalkoniumchlorid, welches als Konservierungsmittel in ophthalmischen Produkten oft verwendet wird, kann Keratitis punctata, und/oder toxische ulzerative Keratopathien verursachen. Da Azarga Benzalkoniumchlorid enthält, sind Patienten mit häufiger und längerer Anwendung sorgfältig zu überwachen.

Unter der Therapie mit kammerwasserproduktionshemmenden Wirkstoffen (z.B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.

Orale Carboanhydraseinhibitoren können die Fähigkeit, Tätigkeiten durchzuführen, die geistige Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen. Azarga wird systemisch absorbiert. Diese Beeinträchtigungen können daher auch nach topischer Anwendung auftreten.

Hinweis für Kontaktlinsenträger

Azarga enthält Benzalkoniumchlorid, das Augenreizungen verursachen kann und von dem bekannt ist, dass es weiche Kontaktlinsen verfärbt. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Den Patienten ist anzuraten, die Kontaktlinsen vor Anwendung von Azarga herauszunehmen und nach Instillation der Dosis 15 Minuten zu warten, bevor die Kontaktlinsen wieder eingesetzt werden.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Azarga durchgeführt.

Azarga enthält Brinzolamid, einen Carboanhydraseinhibitor. Brinzolamid wird auch bei der topischen Anwendung systemisch absorbiert. Bei Anwendung oraler Carboanhydraseinhibitoren sind Störungen des Säure-Basen-Haushaltes festgestellt worden. Bei Patienten, die Azarga erhalten, ist die Möglichkeit von Wechselwirkungen in Betracht zu ziehen.

In klinischen Studien wurden Azopt* (Brinzolamid) Augentropfensuspensionen ohne Zeichen unerwünschter Wechselwirkungen parallel mit Timolol Augentropfen eingesetzt. Eine Wechselwirkung zwischen Brinzolamid Augentropfensuspension und Miotika oder Adrenorezeptor-Agonisten wurde bei dessen Einsatz als antiglaukomatöse Zusatztherapie nicht untersucht.

Zu den Cytochrom-P450-Isozymen, die für den Metabolismus von Brinzolamid verantwortlich sind, zählen in erster Linie CYP3A4 sowie CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es ist davon auszugehen, dass CYP3A4-Hemmer wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin auch die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht angezeigt. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist jedoch unwahrscheinlich, da es hauptsächlich renal ausgeschieden wird. Cytochrom-P450-Isozyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.

Es besteht die Möglichkeit additiver Effekte, die zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen, wenn Augentropfen mit Timolol gleichzeitig mit oralen Kalziumkanalblockern, Guanethidin oder beta-adrenergen Blockern, Antiarrhythmika, Digitalis-Glykosiden oder Parasympathomimetika angewendet werden.

Durch die Einnahme von beta-adrenergen Blockern kann sich die Hypertoniereaktion bei plötzlichem Absetzen von Clonidin verstärken.

Von potentierter systemischer Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz) bei kombinierter Behandlung mit CYP2D6 Inhibitoren (z.B. Quinidin, Cimetidin) und Timolol wurde berichtet.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Ausserdem können sie die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verdecken.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Adrenalin (Epinephrin) und okulär angewendeten Betablockern kann gelegentlich eine Mydriasis auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Verabreichung eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Brinzolamid und Timolol bei Schwangeren vor.

Epidemiologische Studien zeigen keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Ausserdem wurden bei Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Timolol in Augentropfen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen, aber in einem Fall einer mit Timolol-Augentropfen behandelten Frau wurde über Bradykardie und Arrhythmie beim Fetus berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Kaninchen, die orale Dosen von bis zu 6 mg/kg/Tag Brinzolamid erhielten (das 125fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) ergaben trotz signifikanter Toxizitätszeichen bei den Muttertieren keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der fetalen Entwicklung. Es wurden jedoch keine klinischen Studien an schwangeren Frauen durchgeführt

Azarga sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Anwendung von Brinzolamid-Timolol-Augentropfen bis zur Geburt sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Azarga sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Brinzolamid beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Brinzolamid in die Milch übertritt. Betablocker, inkl. Timolol, werden in die Muttermilch ausgeschieden und haben das Potential, schwere unerwünschte Wirkungen beim Säugling hervorzurufen.

Bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen wäre die errechnete Dosis Timolol für das gestillte Kind zu gering, um eine klinisch relevante Beta-Blockade hervorzurufen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie bei allen Augentropfen können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch vorübergehendes Verschwommensehen oder andere Sehstörungen beeinträchtigt werden. Wenn es beim Eintropfen zu verschwommenem Sehen kommt, muss der Patient warten, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist, bevor er am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Unerwünschte Wirkungen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

In zwei klinischen Studien mit einer Dauer von 6 und 12 Monaten, an denen 394 mit Azarga behandelte Patienten teilnahmen, war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung vorübergehendes verschwommenes Sehen nach dem Eintropfen (3,6%) für die Dauer von einigen Sekunden bis zu einigen Minuten.

b) Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind folgendermassen klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) oder sehr selten (<10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Abnahme der Leukozytenzahl

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Dysgeusie.

Augenerkrankungen:

Häufig: Keratitis punctata, Verschwommensehen, Augenschmerz, Augenreizung.

Gelegentlich: Keratitis, trockenes Auge, Juckreiz im Auge, Fremdkörpergefühl, Augenausfluss, okuläre Hyperämie, Blepharitis, allergische Konjunktivitis, Störungen des Hornhautepithels, konjunktivale Hyperämie, Asthenopie, Juckreiz an den Augenlidern, allergische Blepharitis, durch Vitalfärbung der Hornhaut sichtbare Defekte.

Selten: Hornhauterosion, Tyndall-Phänomen in der Vorderkammer, Photophobie, erhöhter Tränenfluss, sklerale Hyperämie, Verkrustung der Lidränder, Erythem des Augenlids

Herzerkrankungen:

Häufig: Abnahme der Herzfrequenz

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Erniedrigter Blutdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Gelegentlich: Husten.

Selten: oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Blut im Urin

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: «Dünnerwerden des Haares», Lichen planus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Unbehagen

c) Beschreibung von ausgesuchten Nebenwirkungen

Geschmacksstörungen (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack nach Eintropfen) wurden während der klinischen Prüfungen als häufigste systemische Nebenwirkung in Verbindung mit der Verabreichung von Azarga gemeldet. Sie werden vermutlich durch Abfliessen der Augentropfen durch den Ductus nasolacrimalis in den Nasenrachenraum verursacht. Verschliessen des Tränenkanals oder sanftes Schliessen des Augenlids nach der Anwendung kann dazu beitragen, das Auftreten dieses Effekts zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Azarga enthält Brinzolamid, einen Sulfonamidinhibitor der Carboanhydrase, der systemisch absorbiert wird. Gastrointestinale, neurologische, hämatologische, renale und metabolische Effekte werden allgemein mit der systemischen Anwendung von Carboanhydrasehemmern in Verbindung gebracht. Dieselben Nebenwirkungen, die oral verabreichten Carboanhydrasehemmern zugeschrieben werden, können auch bei topischer Verabreichung auftreten.

Azarga enthält Brinzolamid und Timolol (als Timololmaleat).

Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, und möglicherweise bei der Anwendung von Azarga auftreten können, sind (die Häufigkeit des Auftretens kann nicht bestimmt werden):

Erkankungen des Immunsystems: Anaphylaktischer Schock, Überempfindllichkeit.

Herzerkrankungen: Palpitationen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus.

Psychiatrische Erkrankungen: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien.

Augenerkrankungen: Augenallergie, Ödem des Augenlides, Sehstörungen, Konjunktivitis.

Gefässerkrankungen: Erhöhter Blutdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Asthma, Dyspnoe, Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchbeschwerden , Diarrhoe, Mundtrockenheit, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Erythem, Ausschlag, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Brustschmerzen, Müdigkeit.

Überdosierung

Es wurde von keinem Fall von Überdosierung berichtet.

Sollte eine Überdosis mit Azarga Augentropfensuspension auftreten, sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Es kann zu einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, zu einem azidotischen Zustand und eventuell zu Auswirkungen auf das Nervensystem kommen. Die Serum-Elektrolytspiegel (besonders Kalium) und der Blut-pH-Wert müssen überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol schwer dialysierbar ist.

Bei versehentlicher oraler Einnahme kann bei einer Überdosierung eine Beta-Blockade mit Bradykardie, Blutdruckabfall, Herzversagen und Bronchospasmus auftreten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

Azarga enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid und Timololmaleat. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck (IOD) in erster Linie durch Reduzierung der Kammerwassersekretion, jedoch auf unterschiedliche Weise. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe resultiert in einer stärkeren Senkung des IOD im Vergleich zu den Einzelkomponenten.

Brinzolamid ist ein wirksamer Hemmer der humanen Carboanhydrase II (CA-II), dem dominierenden Isoenzym im Auge. Durch Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarfortsätzen des Auges wird die Kammerwasserproduktion gesenkt, was vermutlich auf eine verlangsamte Bildung von Bicarbonationen und nachfolgende Reduktion des Natrium- und Flüssigkeitstransports zurückzuführen ist.

Timolol ist ein nicht selektiver beta-adrenerger Blocker, der keine intrinsische sympathomimetische, direkte Myokard-unterdrückende oder Membran-stabilisierende Aktivität besitzt. Tonografie- und Fluorometrie-Studien beim Menschen lassen darauf schliessen, dass seine Hauptwirkung mit einer Senkung der Kammerwasserproduktion und einer leichten Erhöhung des Kammerwasserabflusses zusammenhängt.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

In einer 12-monatigen, kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, welche nach Meinung des Prüfers von einer kombinierten Therapie profitieren könnten, und welche einen durchschnittlichen Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg hatten, betrug die durchschnittliche IOD-senkende Wirkung von Azarga bei einer zweimal-täglichen Gabe 7 bis 9 mmHg. Dabei zeigte sich Azarga, verglichen mit Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml, in der durchschnittlichen IOD-Senkung zu allen Untersuchungszeitpunkten als mindestens ebenbürtig.

In einer 6-monatigen, kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem durchschnittlichen Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg war die durchschnittliche IOD-senkende Wirkung von Azarga, zweimal täglich verabreicht, 8 bis 9 mmHg sowie 3 mmHg höher als die von Brinzolamid 10 mg/ml und 2 mmHg höher als die von Timolol 5 mg/ml bei gleich häufiger Dosierung. Eine statistisch signifikant überlegene Senkung des durchschnittlichen IOD gegenüber Brizolamid und Timolol wurde während der Studie zu allen Untersuchungszeitpunkten beobachtet.

In drei klinischen Studien war das okuläre Missempfinden nach Instillation von Azarga signifikant tiefer als mit Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach topischer okulärer Verabreichung werden Brinzolamid und Timolol durch die Cornea absorbiert und in den systemischen Kreislauf aufgenommen. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten gesunde Probanden orales Brinzolamid (1 mg) während 2 Wochen zweimal täglich, um die Zeit zur Erreichung des Steady-States vor dem Beginn der Therapie mit Azarga Augentropfensuspension zu verkürzen. Nach zweimal täglicher Dosierung von Azarga während 13 Wochen lagen die durchschnittlichen Brinzolamidkonzentrationen in den Erythrozyten in Woche 4 bei 18,8 ± 3,29 µM, in Woche 10 bei 18,1 ± 2,68 µM und in Woche 15 bei 18,4 ± 3,01 µM. Dies zeigt, dass die Steady-State Brinzolamidkonzentrationen in den Erythrozyten aufrecht erhalten wurden.

Im Vergleich zur Behandlung mit Timolol 5 mg/ml (C_max: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC_{0–12 h}: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) waren nach Verabreichung von Azarga die durchschnittliche Plasma C_max und AUC_{0–12 h} von Timolol im Steady-State 27% und 28% tiefer (C_max: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC_0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). Die tiefere systemische Verfügbarkeit von Timolol nach Verabreichung von Azarga ist klinisch nicht relevant. Die durchschnittliche C_max von Timolol nach Verabreichung von Azarga wurde nach 0,79 ± 0,45 h erreicht.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Brinzolamid beträgt etwa 60%. Brinzolamid wird aufgrund einer hohen Affinität für CA-II und einer geringeren Affinität für CA-I in die Erythrozyten verteilt. Sein aktiver N-Desethyl Metabolit, der hauptsächlich an CA-I bindet, akkumuliert ebenfalls in Erythrozyten. Die Affinität von Brinzolamid und seinem Metabolit für Erythrozyten- und Gewebe-CA führt zu sehr tiefen Plasmakonzentrationen.

Daten zur Distribution im okulären Gewebe beim Kaninchen haben gezeigt, dass Timolol im Kammerwasser bis zu 48h nach Verabreichung von Azarga gemessen werden kann. Im Steady-State wird Timolol im menschlichen Plasma bis zu 12 Stunden nach Verabreichung von Azarga nachgewiesen.

Metabolismus

Die Abbauwege des Brinzolamid-Metabolismus beinhalten N-Dealkylierung, O-Dealkylierung und die Oxidation seiner N-Propyl-Seitenkette. Der Hauptmetabolit von Brinzolamid beim Menschen ist N-Desethylbrinzolamid, welches in Gegenwart von Brinzolamid ebenfalls an CA-I bindet und in den Erythrozyten akkumuliert wird.

In vitro Studien zeigen, dass in den Brinzolamid-Metabolismus hauptsächlich CYP3A4 und mindestens vier weitere Isoenzyme involviert sind, einschliesslich CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9.

Timolol wird über zwei Abbauwege metabolisiert. Der eine Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette sowie eine zweite ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe ans Stickstoffatom anhängt. Der Timolol-Metabolismus erfolgt hauptsächlich durch CYP2D6.

Elimination

Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60%) eliminiert. Ungefähr 20% der Dosis wurden als Metabolite im Urin ausgeschieden. Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid sowie Spuren (<1%) von N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethyl-Metaboliten sind im Urin nachweisbar.

Timolol und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. Etwa 20% einer Timolol-Dosis werden unverändert renal und der Rest als Metaboliten ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit von Timolol beträgt 4,8 Stunden nach Anwendung von Azarga.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten ergaben, dass Brinzolamid kein spezielles Risiko für den Menschen darstellt, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, systemischen Toxizität, zum karzinogen Potential und zur Reproduktionstoxikologie.

Brinzolamid

Die topische Verabreichung von Brinzolamid führte bei Kaninchen, die viermal täglich Konzentrationen von 10 mg/ml, 20 mg/ml und 40 mg/ml über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten erhielten, zu einer leichten, statistisch signifikanten Zunahme der Hornhautdicke, die bei anderen Spezies nicht festzustellen war. Bei Langzeitgabe von 8 mg/kg/Tag Brinzolamid (entsprechend dem bis zu 250-fachen der empfohlenen täglichen klinischen Dosis von 28 Mikrogramm/kg/Tag) kam es bei Ratten zu Veränderungen, die an die Pharmakologie der Carboanhydrasehemmung geknüpft sind (d.h. verändertes Harnvolumen und Elektrolytverschiebungen, leichte Veränderung der Serum-Elektrolytspiegel).

Eine statistisch signifikant vermehrte Bildung von Harnblasentumoren wurde bei weiblichen Mäusen beobachtet, die 10 mg/kg/Tag Brinzolamid während 24 Monaten oral erhielten. Dosisabhängig kam es zu proliferativen Veränderungen der Harnblase nach 1, 3 und 10 mg/kg/Tag bei weiblichen und nach 3 und 10 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen. Die statistisch signifikant vermehrte Bildung von Blasentumoren war in erster Line auf das vermehrte Auftreten eines Tumors zurückzuführen, der nur bei Mäusen auftritt.

Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis zu 6 mg/kg/Tag beim Kaninchen trotz erheblicher Toxizitätszeichen der Muttertiere, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Bei ähnlichen Untersuchungen an Ratten kam es bei Feten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/Tag erhalten hatten, zu einer leicht verminderten Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten; bei einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag wurde dies nicht nachgewiesen. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Feten einhergingen. Dosisabhängig bewegte sich die Gewichtsreduktion bei den Nachkommen von Muttertieren, denen Brinzolamid oral verabreicht worden war, zwischen einer nur leichten Abnahme (um ca. 5–6%) bei 2 mg/kg/Tag und bis zu fast 14% bei 18 mg/kg/Tag.

Timolol

Nicht-klinische Daten ergaben, dass Timolol kein spezielles Risiko für den Menschen darstellt, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosierung, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Timolol zeigten bei Ratten eine verzögerte Ossifikation des Fetus ohne Nebenwirkungen auf die postnatale Entwicklung (bei 50 mg/kg/Tag) und häufigere Resorption der Feten bei Kaninchen (bei 90 mg/kg/Tag).

Sonstige Hinweise

Nach Abschrauben der Kappe vor Anwendung des Produkts den Sicherheitsring entfernen, falls dieser lose ist.

Haltbarkeit

Azarga Augentropfensuspension soll 4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen des Behälters verworfen werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.