Firazyr^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Icatibantum (ut icatibantum acetas).

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum acetas, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Fertigspritze, 10 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Firazyr ist für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen (mit C1-Esterase-Inhibitor-Mangel) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Firazyr ist für die Anwendung unter der Anleitung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung ist eine subkutane Injektion von Firazyr 30 mg.

In den meisten Fällen ist eine einzelne Injektion von Firazyr ausreichend, um eine Attacke zu behandeln. Bei unzureichender Linderung oder Wiederauftreten der Symptome kann 6 Stunden später eine zweite Injektion von Firazyr erfolgen. Wenn auch die zweite Injektion keine ausreichende Symptomlinderung bewirkt bzw. ein Wiederauftreten der Symptome festgestellt wird, kann nach weiteren 6 Stunden eine dritte Injektion von Firazyr verabreicht werden. Innerhalb von 24 Stunden dürfen maximal 3 Injektionen von Firazyr verabreicht werden.

In den klinischen Studien sind maximal 8 Injektionen von Firazyr pro Monat angewendet worden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Personen

Für Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Es wurde festgestellt, dass die systemische Exposition gegenüber Icatibant bei älteren Personen höher ist. Die Bedeutung dieses Sachverhalts für die Sicherheit von Firazyr ist nicht bekannt (s. «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Firazyr bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Studien vor.

Art der Anwendung

Firazyr ist für die subkutane Anwendung, vorzugsweise im Abdominalbereich, bestimmt.

Firazyr kann von den Patienten selbst oder von Pflegepersonen angewendet werden, sofern sie zuvor durch medizinisches Fachpersonal in der subkutanen Injektionstechnik geschult worden sind.

Die Entscheidung zur Selbstanwendung von Firazyr sollte nur von einem Arzt getroffen werden, der über Erfahrungen in der Diagnose und Therapie des hereditären Angioödems verfügt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jede Firazyr-Spritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Firazyr Injektionslösung sollte aufgrund des zu verabreichenden Volumens (3 ml) langsam injiziert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Laryngeale Attacken

Patienten mit laryngealen Attacken sollten nach der Injektion in einer geeigneten medizinischen Einrichtung behandelt werden, bis der Arzt eine Entlassung als sicher erachtet.

Ischämische Herzkrankheit

Unter ischämischen Bedingungen kann sich durch Blockierung des Bradykinin-Rezeptors Typ 2 eine Verschlechterung der Herzfunktion und eine Verminderung der Durchblutung der Herzkranzgefässe ergeben. Bei der Anwendung von Firazyr bei Patienten mit akuter ischämischer Herzkrankheit oder instabiler Angina pectoris ist daher Vorsicht angezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Schlaganfall

Obgleich es Hinweise auf einen günstigen Effekt einer B2-Rezeptorblockade unmittelbar nach einem Schlaganfall gibt, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Icatibant die positive neuroprotektive Spätphasenwirkung von Bradykinin abschwächt. Entsprechend ist bei der Anwendung von Icatibant bei Patienten in den Wochen nach einem Schlaganfall Vorsicht angezeigt.

Selbstanwendung

Patienten, die zuvor noch nicht mit Firazyr behandelt wurden, sollten die erste Behandlung in einer medizinischen Einrichtung oder unter der Anleitung eines Arztes erhalten.

Im Falle einer unzureichenden Linderung oder eines Wiederauftretens der Symptome nach der Selbstbehandlung wird empfohlen, dass der Patient ärztlichen Rat einholt und die Anwendung zukünftig in einer medizinischen Einrichtung erfolgt (s. «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit laryngealen Attacken sollten grundsätzlich medizinischen Rat einholen und in einer medizinischen Einrichtung beobachtet werden, auch wenn sie die Injektion zu Hause erhalten haben.

Interaktionen

Es werden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit CYP450 erwartet (s. «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung von Firazyr und Angiotension Converting Enzyme (ACE)-Hemmern wurde nicht untersucht. ACE-Hemmer sind bei HAE-Patienten infolge einer möglichen Erhöhung des Bradykininspiegels kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Icatibant liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zeigten Auswirkungen auf die Einnistung in den Uterus und während der Geburt (s. «Präklinische Daten»), aber das mögliche Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Firazyr sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus überwiegt (z.B. zur Behandlung potenziell lebensgefährlicher laryngealer Attacken).

Icatibant wird in die Milch laktierender Ratten in ähnlichen Konzentrationen wie im mütterlichen Blut sezerniert. Es wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der neugeborenen Ratten festgestellt.

Es ist nicht bekannt, ob Icatibant in die menschliche Muttermilch übertritt, aber es wird empfohlen, dass stillende Mütter, die Firazyr anwenden möchten, in den 12 Stunden nach der Behandlung nicht stillen.

Bei Ratten wie auch bei Hunden kam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane. Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen Mäusen und Ratten (s. «Präklinische Daten»). In einer Studie mit 39 gesunden Männern und Frauen, die insgesamt 9 Dosierungen zu je 30 mg alle 6 Stunden, verteilt auf jeweils 3 Dosierungen alle 3 Tage erhalten hatten, gab es gegenüber dem Ausgangswert weder bei Männern noch bei Frauen klinisch signifikante Veränderungen der basalen und GnRH-stimulierten Konzentration der Reproduktionshormone. Icatibant hatte bei Frauen keine signifikanten Auswirkungen auf die Progesteron-Konzentration in der Lutealphase und die Lutealfunktion sowie auf die Länge des Menstruationszyklus. Bei Männern hatte Icatibant keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl, Motilität und Morphologie der Spermien. Es ist unwahrscheinlich, dass das für diese Studie verwendete Dosierungsschema im klinischen Einsatz beibehalten würde.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Firazyr hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Anwendung von Firazyr sind Abgeschlagenheit, Lethargie, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel berichtet worden. Diese Symptome können als Ergebnis einer HAE-Attacke auftreten. Patienten sollte empfohlen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde fühlen oder ein Schwindelgefühl haben.

Unerwünschte Wirkungen

In den für die Zulassung verwendeten klinischen Studien wurden insgesamt 999 HAE-Attacken mit 30 mg Firazyr behandelt, die subkutan durch medizinisches Fachpersonal verabreicht wurden. Firazyr 30 mg s.c. wurden durch medizinisches Fachpersonal an 129 gesunden Probanden und an 236 Patienten mit HAE verabreicht.

Fast alle Studienteilnehmer, die in klinischen Studien mit Icatibant subkutan behandelt worden sind, entwickelten Reaktionen an der Injektionsstelle (gekennzeichnet durch Hautirritation, Schwellung, Schmerzen, Erythem oder Brennen). Diese Reaktionen waren im Allgemeinen ihrem Schweregrad nach leicht bis mässig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne weitere Massnahmen ab.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Nervensystem

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Haut

Häufig: Ausschlag, Erythem, Pruritus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle*.

Häufig: Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Transaminasen erhöht.

* Blauer Fleck an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Brennen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hypästhesie, Injektionsstelle gereizt, Injektionsstelle Taubheitsgefühl, Injektionsstelle Ödem, Schmerzen an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Druckgefühl, Injektionsstelle juckend, Schwellung an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle und Wärme an der Injektionsstelle.

Immunogenität

In den kontrollierten Studien der Phase III wurden bei wiederholter Behandlung in seltenen Fällen vorübergehend positive Testergebnisse auf Anti-Icatibant-Antikörper beobachtet. Die Wirksamkeit blieb bei allen Patienten erhalten. Ein mit Firazyr behandelter Patient wurde vor und nach der Firazyr –Therapie positiv auf Anti-Icatibant-Antikörper getestet. Der Patient wurde 5 Monate lang nachuntersucht; dabei waren die späteren Tests auf Anti-Icatibant-Antikörper negativ. Unter Firazyr wurden keine Hypersensibilitätsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Daten zu Überdosierungen vor.

Eine Dosis von 3,2 mg/kg intravenös (etwa das 8-fache der therapeutischen Dosis) verursachte bei gesunden Personen ein transientes Erythem, Jucken oder Hypotonie. Ein therapeutisches Eingreifen war nicht erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B06AC02

Wirkungsmechanismus

HAE (eine autosomal dominante Krankheit) wird durch Fehlen bzw. eine Funktionsstörung des C1- Esteraseinhibitors verursacht. HAE-Attacken gehen mit einer erhöhten Ausschüttung von Bradykinin einher, bei dem es sich um den wichtigsten Faktor bei der Entwicklung klinischer Symptome handelt.

HAE äussert sich in Form intermittierender Attacken eines subkutanen und/oder submukosalen Ödems der oberen Atemwege, der Haut und des Magendarmtraktes. Eine Attacke dauert üblicherweise 2 bis 5 Tage.

Icatibant ist ein selektiver kompetitiver Antagonist des Bradykininrezeptors Typ 2 (B2). Es handelt sich um ein synthetisches Dekapeptid mit einer ähnlichen Struktur wie Bradykinin, aber mit 5 nicht proteinogenen Aminosäuren. Bei HAE sind erhöhte Bradykininkonzentrationen die wichtigsten Einflussfaktoren bei der Entwicklung klinischer Symptome.

Pharmakodynamische Effekte

Bei gesunden jungen Personen wurden durch Anwendung von Icatibant in einer Dosierung von 0,8 mg/kg über 4 Stunden, von 1,5 mg/kg/Tag oder 0,15 mg/kg/Tag für 3 Tage die Entwicklung einer bradykinininduzierten Hypotonie, Vasodilatation und Reflextachykardie verhindert. Icatibant erwies sich als kompetitiver Antagonist, wenn die Bradykinin-Testdosis auf das 4-fache erhöht wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Daten zur Wirksamkeit stammten aus einer ersten offenen Phase-II-Studie und drei kontrollierten Phase-III-Studien.

Die klinischen Studien der Phase III (FAST-1 und FAST-2) waren randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien mit – bis auf das verwendete Vergleichspräparat – gleichem Design (eine mit oraler Tranexamsäure als Vergleichspräparat und eine placebokontrolliert).

Es wurden insgesamt 130 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Icatibant-Dosis von 30 mg (63 Patienten) oder ein Vergleichspräparat (entweder Tranexamsäure, 38 Patienten, oder ein Placebo, 29 Patienten). Spätere HAE-Attacken wurden in einer offenen Anschlussstudie behandelt. Patienten mit Symptomen eines laryngealen Ödems erhielten eine offene Behandlung mit Icatibant.

In den Phase-III-Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung, was mithilfe einer visuellen Analogskala (VAS) festgestellt wurde. Die Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für diese Studien.

FAST-3 war eine randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit 98 erwachsenen Patienten im Alter von durchschnittlich 36 Jahren. Die Patienten wurden randomisiert auf zwei Gruppen verteilt, die entweder Icatibant 30 mg oder Placebo als subkutane Injektion erhielten. Eine Untergruppe der Patienten in dieser Studie entwickelte akute HAE-Attacken unter der Behandlung mit Androgenen, Antifibrinolytika bzw. Cl-Inhibitoren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung. Die Beurteilung erfolgte dabei mithilfe einer dreiteiligen zusammengesetzten visuellen Analogskala (VAS-3), auf der die Schwellung der Haut, Hautschmerzen und Bauchschmerzen beurteilt wurden. Die Tabelle 3 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für FAST-3.

In diesen Studien war der mittlere Zeitraum bis zum Einsetzen der Symptomlinderung bei Patienten unter Icatibantbehandlung kürzer (2,0 h, 2,5 h und 2,0 h) als bei Gabe von Tranexamsäure (12,0 h) und Placebo (4,6 h und 19,8 h). Der Behandlungseffekt von Icatibant wurde durch die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bestätigt.

Unabhängig von der Altersgruppe, vom Geschlecht, der Rasse und dem Gewicht sowie von der Anwendung oder Nichtanwendung von Androgenen oder Antifibrinolytika waren die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung und die Zeit bis zum Einsetzen der Linderung des Primärsymptoms in der zusammenfassenden Analyse dieser kontrollierten Phase-III-Studien gleich.

In den kontrollierten Phase-III-Studien war die Reaktion auch über wiederholte Attacken hinweg gleichbleibend. Insgesamt 237 Patienten erhielten 1'386 Dosierungen mit 30 mg Icatibant zur Behandlung von 1'278 akuten HAE-Attacken. Bei den ersten 15 mit Firazyr behandelten Attacken (1'114 Dosen für 1'030 Attacken) waren die medianen Zeiten bis zum Einsetzen der Symptomlinderung bei den Attacken ähnlich (2,0 bis 2,5 h). Dabei wurden 92,4% dieser HAE-Attacken mit einer einzigen Dosis Firazyr behandelt.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von FAST-1 und FAST-2

Kontrollierte klinische Studie von FIRAZYR im Vergleich zu Tranexamsäure bzw. Placebo: Wirksamkeitsergebnisse

Wirksamkeitsergebnisse für FAST-3

Wirksamkeitsergebnisse: FAST-3, kontrollierte Phase – ITT-Population

Insgesamt 66 Patienten wurden in diesen kontrollierten klinischen Studien der Phase III wegen HAE-Attacken behandelt, die den Kehlkopf betrafen. Die Ergebnisse waren in Bezug auf die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung ähnlich wie bei Patienten mit nicht den Kehlkopf betreffenden HAE-Attacken.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Icatibant wurde in Studien mit intravenöser und subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen und Patienten ausführlich charakterisiert. Das pharmakokinetische Profil von Icatibant bei Patienten mit HAE ist dem bei gesunden Freiwilligen ähnlich.

Absorption

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Icatibant 97%. Es dauert etwa 30 Minuten, bis eine maximale Konzentration erreicht ist.

Distribution

Das Verteilungsvolumen (V_ss) von Icatibant liegt bei etwa 20 bis 25 Liter. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei 44%.

Metabolismus

Der Grossteil von Icatibant wird von proteolytischen Enzymen in inaktive Metaboliten umgewandelt, die überwiegend im Harn ausgeschieden werden.

In vitro-Studien haben bestätigt, dass Icatibant nicht durch oxidative Stoffwechselwege abgebaut wird, kein Inhibitor wichtiger Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) ist und CYP 1A2 und 3A4 nicht induziert.

Elimination

Icatibant wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung eliminiert, während weniger als 10% einer Icatibantdosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden. Die Clearance beträgt ungefähr 15-20 l/h und ist von der Dosis unabhängig. Die terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 1 bis 2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Daten deuten auf einen altersbezogenen Rückgang bei der Clearance hin, woraus sich eine um 50-60% höhere Exposition bei älteren Patienten (75-80 Jahre) im Vergleich zu Patienten im Alter von 40 Jahren ergibt. Die Daten deuten darauf hin, dass das Geschlecht und das Gewicht keinen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Icatibant haben.

Limitierte Daten deuten an, dass eine Icatibant-Behandlung durch eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst wird. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Icatibant ist nicht untersucht worden. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern vor.

Präklinische Daten

Bei Ratten und Hunden sind Studien mit Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bzw. bis zu 9 Monaten durchgeführt worden. Bei Ratten wie bei Hunden wurde eine dosisabhängige Verminderung der Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet. Zudem kam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu einer reversiblen Verzögerung der Geschlechtsreife.

Die anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) definierte maximale tägliche Exposition bei der höchsten Dosis, bei der noch keine schädliche Wirkung erkennbar ist (NOAEL-Konzentration), betrug in der über 9 Monate laufenden Studie bei Hunden das 2,3-fache des AUC-Werts bei Menschen nach einer subkutanen Dosis von 30 mg. Eine NOAEL-Konzentration war in der Studie an Ratten nicht messbar, jedoch zeigten sämtliche aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse vollständige oder partiell reversible Auswirkungen bei den behandelten Ratten. Bei allen an Ratten getesteten Dosen wurde eine Nebennierenhypertrophie beobachtet, die nach Einstellung der Behandlung mit Icatibat zurückging. Die klinische Relevanz der Nebennierenbefunde ist nicht bekannt.

Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen Mäusen (Höchstdosis 80,8 mg/kg/Tag) und Ratten (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag).

Zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Icatibant wurden 2-Jahres-Studien bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei subkutanen Icatibant Dosen bis zu 15 mg/kg/Tag (zweimal wöchentlich) resp. 6 mg/kg/Tag (täglich) (ungefähr 3-fach und 2-fach höher als die für den Menschen höchste maximale empfohlene Tagesdosis [drei 30 mg Dosen an einem einzigen Tag] auf der Basis der AUC) wurde kein Hinweis auf Kanzerogenität beobachtet.

In einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo war Icatibant nicht genotoxisch.

Bei Ratten (Höchstdosis 25 mg/kg/Tag) und Kaninchen (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag) war Icatibant nach subkutaner Injektion während der frühen embryonalen und fetalen Entwicklung nicht teratogen. Icatibant ist ein wirksamer Antagonist von Bradykinin, und eine Behandlung in hoher Dosierung kann daher in der Frühphase einer Trächtigkeit Auswirkungen auf den Einnistungsvorgang in den Uterus und auf die anschliessende Stabilität des Keims im Uterus haben. Diese uterinen Effekte äussern sich auch in einem späten Trächtigkeitsstadium, da Icatibant bei Ratten tokolytisch wirkt und zu einem verzögerten Geburtseintritt führt mit erhöhter Belastung für den Fetus (fetaler Distress) und Tod unter der Geburt bei hoher Dosis (10 mg/kg/Tag).

In einer Studie zur Toxizität bei Jungtieren, in der nicht geschlechtsreife Ratten 7 Wochen lang täglich 3 mg/kg erhielten, wurde eine Atrophie der Hoden und Nebenhoden beobachtet. Bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden wurden ähnliche Wirkungen von Icatibant auf das reproduktive Gewebe beobachtet. Diese Befunde entsprachen den berichteten Wirkungen auf die Gonadotropine und erwiesen sich in den anschliessenden behandlungsfreien Zeiträumen als reversibel.

Untersuchungen in vitro (hERG Kanal) und an verschiedenen Modellen in vivo (ventrikuläre Stimulation, körperliche Belastung sowie Koronarligatur am Hund im Vergleich zur gesunden Kontrolle) ergaben keine Hinweise auf eine Beeinflussung hämodynamischer Parameter durch Icatibant. An mehreren Tiermodellen wurde jedoch beobachtet, dass Icatibant eine kardiale Ischämie verstärkt, obgleich bei akuter Ischämie ein nachteiliger Effekt nicht einheitlich aufgezeigt werden konnte.

Sonstige Hinweise

Eine Fertigspritze zu 3 ml enthält Icatibant-Acetat entsprechend 30 mg Icatibant.

Die Lösung ist klar und farblos.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung sollte klar und farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein. Nur für den Einmalgebrauch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend entsorgen.

Zulassungsnummer

58178 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

November 2015.

Packungen