Principe actif: cobimetinib (sous forme de sel d'hémifumarate).
Excipients: lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 20 mg de cobimetinib (sous forme de sel d'hémifumarate).
Indications/Possibilités d’emploi
Cotellic est indiqué en association à Zelboraf dans le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
Posologie/Mode d’emploi
Généralités
Le traitement par Cotellic ne doit ê̂tre initié et supervisé que par un médecin qualifié expérimenté dans le traitement des patients cancéreux.
Les patients traités par Cotellic en association à Zelboraf doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
De plus, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf qui est utilisé en association à Cotellic.
Posologie habituelle
La dose recommandée de Cotellic est de 60 mg (soit trois comprimés à 20 mg) une fois par jour.
Chaque dose de Cotellic se compose de trois comprimés pelliculés de 20 mg (60 mg) et doit ê̂tre prise une fois par jour pendant 21 jours consécutifs (jours 1 à 21 – phase de traitement), suivie d'une période sans traitement par Cotellic de 7 jours (jours 22 à 28 – pause thérapeutique). La prise de Cotellic suit ainsi un cycle de 28 jours (21 + 7).
Les comprimés pelliculés Cotellic peuvent être pris avec ou sans aliments (voir rubrique «Pharmacocinétique, absorption»). Les comprimés pelliculés Cotellic doivent être avalés entiers avec de l'eau.
Durée du traitement
Le traitement par Cotellic doit ê̂tre poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Prise retardée ou omission d'une dose
Si une dose est omise, elle peut ê̂tre prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
Vomissement
En cas de vomissement suite à l'administration de Cotellic, le patient concerné/la patiente concernée ne doit pas prendre de dose supplémentaire de Cotellic le même jour. Le traitement doit ê̂tre poursuivi le lendemain de la façon prescrite.
Ajustements posologiques
Recommandations générales
Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendantes de celles de Zelboraf.
Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de Zelboraf, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
La décision de réduire la dose de l'un des médicaments ou des deux doit ê̂tre basée sur l'évaluation clinique.
L'ajustement posologique de Cotellic doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance de chaque patient.
Si des doses de Cotellic n'ont pas été prises suite à une toxicité, les doses non administrées ne doivent pas ê̂tre remplacées. Lorsque la dose de Cotellic a été réduite, elle ne doit pas ê̂tre augmentée ultérieurement.
Le tableau 1 contient les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic.
Tableau 1. Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic
Grade (CTC-AE)*
Dose recommandée de Cotellic
Grade 1 ou grade 2 (tolérable)
Aucune réduction de dose
Grade 2 (intolérable) ou grade 3/4
1re survenue
Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤1, reprendre le traitement à la dose de 40 mg une fois par jour
2e survenue
Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤1, reprendre le traitement à la dose de 20 mg une fois par jour
3e survenue
Envisager l'arrêt définitif du traitement.
* L'intensité des évènements indésirables cliniques est évaluée selon les Critères terminologiques communs pour les évènements indésirables (Frequent Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) v4.0
Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques
Dysfonction ventriculaire gauche
En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit ê̂tre envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par Zelboraf peut ê̂tre poursuivi (si cliniquement indiqué). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Tableau 2. Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales
Patient
Valeur de la FEVG
Ajustement posologique recommandé de Cotellic
Valeur de la FEVG après une interruption du traitement
Dose quotidienne recommandée de Cotellic
Asymptomatique
≥50% (ou 40–49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%)
Poursuivre le traitement à la même posologie
N/A
N/A
<40% (ou 40–49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%)
Interrompre le traitement pendant 2 semaines
Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%
1re survenue: 40 mg
2e survenue: 20 mg
3e survenue: arrêt permanent
<40% (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%)
Arrêt permanent
Symptomatique
Sans objet
Interrompre le traitement pendant 4 semaines
Asymptomatique et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%
1re survenue: 40 mg
2e survenue: 20 mg
3e survenue: arrêt permanent
Asymptomatique et <40% (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%)
Arrêt permanent
Symptomatique quelle que soit la valeur de la FEVG
Arrêt permanent
Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit ê̂tre effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon la symptomatologie clinique.
Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association à Zelboraf
Modifications des valeurs hépatiques
Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation de Zelboraf peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de Zelboraf peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation de Zelboraf doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par Zelboraf à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation de Zelboraf doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
Une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»).
Le traitement par Zelboraf peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Photosensibilité
Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit ê̂tre prise en charge par un traitement symptomatique. En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit ê̂tre suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par Zelboraf doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Le traitement peut ê̂tre réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de Zelboraf doit ê̂tre réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Éruption cutanée
Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou Zelboraf. La dose de Cotellic peut ê̂tre soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de Zelboraf peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Une éruption cutanée de grade ≤2 (tolérable) doit ê̂tre prise en charge par un traitement symptomatique.
En cas de grade 2 (intolérable) ou grade ≥3:
en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration de Zelboraf peut ê̂tre poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué). L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut ê̂tre poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie de Zelboraf peut ê̂tre soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, c'est pourquoi aucune ajustement de la dose initiale ne peut être déterminée. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cotellic chez des patients présentant une insuffisance hépatique de modérée à sévère.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Cotellic n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
L'âge n'a aucun effet sur l'exposition au Cotellic (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Aucun ajustement posologique de Cotellic n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
Sexe
Le sexe n'a aucun effet sur l'exposition au Cotellic (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Contre-indications
Cotellic est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au cobimetinib ou à l'un des autres composants.
Mises en garde et précautions
Se référer également à l'information professionnelle complète de Zelboraf utilisé en association à Cotellic.
Rétinopathie séreuse
Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des évènements ont été́ rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.
Le délai médian de première survenue des évènements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0 et 9 mois). La majorité des évènements observés dans le cadre de l'examen clinique ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 asymptomatique après une interruption de traitement ou une réduction de dose.
Un examen ophtalmologique est recommandé pour les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit ê̂tre interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤1. Une rétinopathie séreuse peut ê̂tre prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
Dysfonction ventriculaire gauche
Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»). Le délai médian de survenue initiale de ce type d'évènement était de 4 mois (1 à 7 mois).
La FEVG doit ê̂tre contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et au moins tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'interruption du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut ê̂tre prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques, dysfonction ventriculaire gauche»).
Aucune étude n'a été menée chez les patients dont la FEVG était inférieure à la limite inférieure admissible (LIA) établie par l'établissement ou inférieure à 50% en début de traitement.
Modifications des valeurs hépatiques
Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association à Zelboraf, ainsi qu'en cas d'utilisation de Zelboraf en tant que monosubstance.
Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus Zelboraf, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Anomalies des valeurs biologiques, Effets indésirables»).
Avant l'instauration d'un traitement combiné, ainsi que pendant le traitement, les valeurs hépatiques devraient être surveillées tous les mois ou plus souvent si c'est cliniquement indiqué.
Les modifications des valeurs hépatiques sous traitement par Zelboraf devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par Zelboraf (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, ajustements posologiques»).
Traitement par de puissants inhibiteurs du CYP3A4
Il faut s'attendre à une forte augmentation des concentrations du cobimetinib en présence de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»). L'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A n'est par conséquent pas recommandée.
Interactions
Effets de médicaments concomitants sur le cobimetinib
Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A:
Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. Le cobimetinib est un substrat sensible du CYP3A, il est donc probable que l'exposition au cobimetinib sera significativement plus basse en présence des inducteurs du CYP3A. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc ê̂tre évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
Antiacides:
L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimetinib. Le cobimetinib a été administré en présence de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimetinib.
Effets du cobimetinib sur des médicaments concomitants
Substrats du CYP:
Des données in vitro indiquent que le cobimetinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude clinique d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence du cobimetinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimetinib peut donc ê̂tre administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.
Autres agents anti-cancéreux
Zelboraf:
Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et Zelboraf n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
Effets du cobimetinib sur les systèmes de transport de médicaments
Des études in vitro ont montré que le cobimetinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont également montré que le cobimetinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible à modéré de celle-ci. Des études in vitro ont montré que le cobimetinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement.
Lors de l'utilisation des doses de cobimetinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
Les comprimés pelliculés contiennent du lactose.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques, tératogénicité»). Cotellic ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Il faut utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
La sécurité d'emploi de Cotellic pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été déterminée.
Allaitement
L'excrétion de Cotellic dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Cotellic, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par Cotellic lors des essais cliniques (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»). Les patients doivent ê̂tre incités à la prudence si leur vision est altérée et qu'ils doivent conduire des véhicules ou utiliser des machines.
Effets indésirables
Études cliniques
La sécurité de Cotellic en association avec Zelboraf a été évaluée chez 254 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,5 mois dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 0,8 mois dans le bras placebo plus Zelboraf.
La sécurité de Cotellic en association avec Zelboraf a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.
Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association à Zelboraf au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
Tableau 3. Réactions indésirables de tous gradesa
aFréquence: sur la base des évènements indésirables de tous grades survenus au cours de l'étude de phase III GO28141 dans le bras traité par Cotellic.
Fréquents: vision trouble, décollement de la rétine, altération de la vision.
Affections cardiaques
Fréquents: diminution de la fraction d'éjection.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension artérielle (14%), hémorragiesb (10%).
b nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumonie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (57%), nausées (39%), vomissements (21%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) dans le sang (60%), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (66%), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (69%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69%), élévation de la bilirubine dans le sang (33%).
c nombre combiné, incluant des cas de réactions de photosensibilité, d'érythème solaire, de dermatite solaire et d'élastose actinique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (26%).
Informations complémentaires sur certaines réactions indésirables
Hémorragie
Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus Zelboraf que dans le bras placebo plus Zelboraf (tous types et tous grades: 10% vs 6%): hémorragies cérébrales (1% vs 0%), hémorragies du tractus gastro-intestinal (3% vs 1%), hémorragies du système reproducteur (2% vs 1%) et hématurie (2% vs 1%).
La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (9% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 5% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). Des évènements de grades 3 à 5 ont été́ observés respectivement chez 1% et 0,4% des patients.
Le délai médian de première survenue était de 2,8 mois (entre 0,0 et 12,7 mois) dans le bras Cotellic plus Zelboraf.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (41% vs 31%). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 3% des patients du bras Cotellic plus Zelboraf versus 0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements à type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras Cotellic plus Zelboraf ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et Zelboraf (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
Aucun signe de photosensibilité n'a été observé avec Cotellic administré en monothérapie.
Carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome et hyperkératose
Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous les grades: 3% vs 11%). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 1% vs 8%). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 10% vs 29%).
Anomalies des valeurs biologiques
Les anomalies biologiques hépatiques de grade >3 étaient comparables dans le bras Cotellic plus vémurafénib et dans le bras vémurafénib plus placebo.
Surdosage
Aucun cas de surdosage chez l'homme n'a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit ê̂tre instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01XE
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.
Cotellic, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique hautement sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.
Les études biochimiques et structurelles ont montré que Cotellic interagit avec la protéine kinase MEK de manière moins sensible aux changements conformationnels dynamiques observés avec l'état de phosphorylation de MEK. Par conséquent, Cotellic maintient l'affinité de liaison et l'activité inhibitrice lorsque MEK est phosphorylée. Compte tenu de ce mécanisme d'inhibition allostérique propre, il a été montré que Cotellic exerce l'activité la plus forte dans des lignées de cellules cancéreuses et des tumeurs comportant des concentrations élevées de MEK phosphorylée, comme cela est fréquemment observé dans les tumeurs porteuses de mutations BRAF.
Des études précliniques ont montré qu'un traitement par Cotellic de cellules et de tumeurs cancéreuses dysrégulées par la voie MAPK inhibait la phosphorylation d'ERK1/2, le seul substrat connu de MEK1/2. La médiation fonctionnelle de la voie MAPK dépend de l'activité́ d'ERK1/2, qui phosphoryle des protéines cibles cytoplasmiques et nucléiques qui induisent la progression du cycle cellulaire ainsi que la prolifération, la survie et la migration des cellules. Cotellic s'oppose ainsi à l'activité́ promitogène et oncogène induite par la voie MAPK en inhibant MEK1/2.
En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association de Zelboraf à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que Zelboraf seul, dans des modèles précliniques.
Efficacité clinique
Étude GO28141
L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec Zelboraf, par rapport à Zelboraf plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58% des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60% présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH était de 46,3% dans le bras Cotellic plus Zelboraf et de 43,0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 à l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements suivants:
placebo une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de Zelboraf deux fois par jour les jours 1 à 28;
Cotellic 60 mg une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de Zelboraf deux fois par jour les jours 1 à 28.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants: survie globale (Overall Survival, OS) et taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR).
Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et Zelboraf. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et Zelboraf était de 12,3 mois (IC à 95%: 9,46, 13,37) contre 7,2 mois (IC à 95%: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec Zelboraf et placebo. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
Dans le bras sous Cotellic et Zelboraf, l'ORR confirmé était de 69,6% (IC à 95%: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) contre 50,0% (IC à 95%: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) dans le bras témoin avec Zelboraf et placebo.
L'OS médiane n'était médiane pas encore atteinte dans les deux bras de traitement au moment de cette analyse intermédiaire préspécifiée. L'HR de l'OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,42, 1,00; Log-rank p = 0,0463) en faveur du bras sous Cotellic et Zelboraf.
Dans chaque bras de traitement, l'état de santé général/la qualité de vie liée à la santé, le degré de sévérité des symptômes et les troubles fonctionnels provoqués par les symptômes ont chacun été mesurés en tant que données subjectives au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30. Tous les domaines fonctionnels (cognitif, émotionnel, social, se rapportant au rôle et physique) et la plupart des symptômes (manque d'appétit, constipation, insomnie, nausées et vomissements, dyspnée, douleurs, grande fatigue) n'ont pas présenté de modification cliniquement pertinente (élévation ou diminution de ≥10 points par rapport à la valeur enregistrée en début de traitement) et ils étaient comparables dans les deux bras de traitement. Les patients du bras sous Cotellic plus Zelboraf n'ont présenté une aggravation significative de la diarrhée au EORTC QLQ-C30 qu'au jour 15 du cycle 1 et au jour 15 du cycle 2 par rapport au début de l'étude, mais pas ultérieurement.
Étude NO25395
L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association à Zelboraf pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
129 patients ont été inclus dans cette étude: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par Zelboraf. Parmi la population de l'étude (n=129), 85 patients (66%) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141.
Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 10% ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 12,5 mois. La PFS médiane a été de 13,7 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 12,7 mois.
Le taux de réponse objective a été de 15% chez les patients ayant progressé sous Zelboraf (n=66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,7 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du cobimetinib ont été caractérisés chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.
Absorption
Le taux d'absorption du cobimetinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyenne à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4340 ng*h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois.
La pharmacocinétique du cobimetinib était linéaire pour des doses comprises entre 10 mg et 100 mg.
La biodisponibilité́ absolue du cobimetinib était de 45,9% (IC à 90%: 39,7%, 53,1%) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimetinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88%, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
La pharmacocinétique du cobimetinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimetinib peut ê̂tre pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
Distribution
Le cobimetinib est lié à 94,8% aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
Le volume de distribution était de 1050 l à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 2 mg chez des sujets sains. Le volume apparent de distribution était de 806 l chez des patients cancéreux, sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population.
Métabolisme
Le cobimetinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains.
En moyenne, 94% de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimetinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
Élimination
La clairance (CL) plasmatique moyenne du cobimetinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimetinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.
La demi-vie d'élimination moyenne du cobimetinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimetinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la réactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimetinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimetinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimetinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.
Sexe
L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.
Patients âgés
L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥65 ans.
Insuffisance rénale
Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimetinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.
Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimetinib.
Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimetinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut ê̂tre déterminée en raison de données limitées.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique du cobimetinib n'a été menée chez des insuffisants hépatiques.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité
Allongement de l'intervalle QT
In vitro, le cobimetinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]).
De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association de vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
Toxicité après administrations répétées
Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse et dans les tissus lymphatiques), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose) et de la glande surrénale (dégénérescence corticale) chez le rat. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vérumafenib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimetinib et du vérumafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmée par des résultats cliniques.
Carcinogénicité
Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimetinib n'a été menée.
Mutagénicité
Les études standard de la génotoxicité du cobimetinib ont toutes été négatives.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité.
Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimetinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
Teratogénicité
Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques d'environ 0,9 à 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC.
Autres
Le cobimetinib a présenté une phototoxicité in vitro, sans toutefois provoquer in vivo de modifications cutanées ou oculaires comme signe de phototoxicité chez le rat pigmenté.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Élimination
À la fin du traitement ou après péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage d'origine au lieu où ils ont été délivrés (médecin ou pharmacien), afin qu'ils soient éliminés de façon appropriée.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
