Incivo^®

OEMéd

Composition

Principe actif: télaprévir.

Excipients: croscarmellose sodique (fabriquée à partir d'enveloppes de graines de coton génétiquement modifiées), excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 375 mg de télaprévir

Comprimés pelliculés sous forme de capsules jaunes d'une longueur d'environ 20 mm, portant l'inscription «T375» sur un côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Incivo est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, chez des patients adultes ayant une maladie hépatique compensée (y compris une cirrhose),

• sans traitement préalable ou
• ayant été traités précédemment soit par interféron alfa (pégylé ou non-pégylé) seul ou en combinaison avec la ribavirine, y compris des patients en rechute, présentant une réponse partielle ou une absence de réponse (voir aussi «Propriétés/Effets, Efficacité chez les patients adultes prétraités»).

Incivo ne doit pas être utilisé en monothérapie, mais uniquement en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine (ces deux substances doivent être incluses dans le schéma thérapeutique), pour éviter un échec thérapeutique. C'est la raison pour laquelle il convient également de se référer aux informations professionnelles du peginterféron alfa et de la ribavirine avant de débuter un traitement combiné avec Incivo (voir en particulier les chapitres «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Il n'existe aucune données sur la répétition d'un traitement chez les patients ayant déjà reçu Incivo ou d'autres inhibiteurs de la protéase HCV NS3-4A (voir chapitre «Propriétés/Effets») sans succès.

Posologie/Mode d’emploi

Une dose de 1125 mg d'Incivo (trois comprimés pelliculés à 375 mg) doit être prise deux fois par jour (b.i.d.) par voie orale au cours d'un repas. En alternative, une dose de 750 mg (deux comprimés à 375 mg) peut être prise toutes les 8 heures avec un repas. La dose journalière totale est de 6 comprimés, correspondant à 2250 mg. Les patients doivent être avisés d'avaler les comprimés entiers (autrement dit sans les mâcher, les casser, ni les dissoudre).

Durée du traitement – adultes non prétraités et patients présentant une rechute après un traitement antérieur

Le traitement par Incivo doit être instauré en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine puis poursuivi pendant 12 semaines (voir ill. 1).

• Les patients n'ayant plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines recevront l'association peginterféron alfa plus ribavirine seule pendant 12 semaines supplémentaires, ce qui correspond à une durée totale de traitement de 24 semaines.
• Les patients ayant un ARN HCV encore décelable après 4 ou 12 semaines recevront l'association peginterféron alfa plus ribavirine seule pendant 36 semaines supplémentaires, ce qui correspond à un traitement d'une durée totale de 48 semaines.
• Chez tous les patients ayant une cirrhose, même ceux n'ayant aucun ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 ou 12 semaines, un traitement complémentaire de 36 semaines par une association de peginterféron alfa et ribavirine seule est recommandé, ce qui correspond à une durée totale de traitement de 48 semaines (voir chapitre «Propriétés/Effets»).

Ill. 1: Durée du traitement chez les patients non prétraités et chez les patients présentant une rechute après un traitement antérieur

La concentration sanguine d'ARN HCV doit être déterminée aux semaines 4 et 12 pour déterminer la durée totale du traitement. Dans les essais de phase III, un Real-time PCR-Assay sensible a été utilisé avec une limite de quantification de 25 UI/ml et un seuil de détection de 10–15 UI/ml pour déterminer si l'ARN HCV était encore décelable (cible indécelable) (voir chapitre «Pharmacodynamie»). La détection d'ARN HCV en dessous de la limite inférieure de quantification ne devrait pas être utilisée en lieu et place de la notion «non-décelable» (cible indécelable) pour décider de la durée du traitement, car cela pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechutes trop élevés.

Voir le tableau 1 pour les directives concernant l'interruption du traitement par Incivo, peginterféron alfa et ribavirine.

Durée du traitement – Adultes prétraités ayant une réponse antérieure partielle ou une absence de réponse

Le traitement par Incivo doit être débuté en combinaison avec l'association peginterféron alfa plus ribavirine, puis poursuivi pendant 12 semaines, après quoi l'association peginterféron alfa et ribavirine est donnée seule (sans Incivo) pendant 36 semaines supplémentaires, ce qui correspond à une durée de traitement totale de 48 semaines (voir ill. 2).

Ill. 2: Durée du traitement chez les patients prétraités ayant une réponse antérieure partielle ou une absence de réponse

La concentration sanguine d'ARN HCV doit être contrôlée après 4 et 12 semaines. Voir le tableau 1 pour les recommandations concernant l'interruption d'Incivo, du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Pour tous les patients

Etant donné qu'il est très improbable que des patients ayant une réponse virologique insuffisante atteignent une réponse virologique durable (sustained virological response, SVR), il est recommandé d'interrompre le traitement chez les patients dont l'ARN HCV est >1000 UI/ml à la semaine 4 ou 12 (voir tableau 1).

Tableau 1: Recommandations concernant l'interruption d'Incivo, du peginterféron alfa et de la ribavirine

Médicament	ARN HCV >1000 UI/ml à la semaine de traitement 4a	ARN HCV >1000 UI/ml à la semaine de traitement 12a
Incivo	Interruption durable	Traitement d'Incivo terminé
Peginterféron alfa et ribavirine	Interruption durable

^a Traitement par Incivo, peginterféron alfa et ribavirine. La validité de ces recommandations est éventuellement réduite lorsqu'un traitement préliminaire par peginterféron alfa et ribavirine a eu lieu avec le début du traitement par Incivo (voir chapitre «Propriétés/Effets»).

Dans les essais de phase III, aucun des patients ayant un ARN HCV >1000 UI/ml à la semaine 4 ou 12 n'a atteint une SVR sous traitement continu de peginterféron alfa plus ribavirine. Chez les patients non prétraités lors des essais de phase III, 4/16 (25%) ayant un ARN HCV entre 100 UI/ml et 1000 UI/ml à la semaine 4 sont parvenus à une SVR. Chez les patients dont l'ARN HCV était compris entre 100 UI/ml et 1000 UI/ml à la semaine 12, 2/8 (25%) ont atteint une SVR.

Chez d'anciens non répondeurs, il faut considérer la réalisation de tests ARN HCV supplémentaires entre les semaines 4 et 12. Si l'ARN HCV est >1000 UI/ml, le traitement par Incivo, peginterféron alfa et ribavirine doit être interrompu.

Chez les patients traités pendant 48 semaines au total, le peginterféron alfa et la ribavirine seront interrompus si l'ARN HCV est décelable à la semaine 24 ou 36.

Pour les directives concernant la modification des doses, l'interruption du traitement, l'arrêt et la reprise du traitement par peginterféron alfa et ribavirine, se référer à l'information professionnelle de ces médicaments (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).

Incivo ne doit pas être administré à doses réduites, pour éviter un échec thérapeutique.

Après l'interruption d'Incivo à la suite d'un effet indésirable ou d'une réponse virologique insuffisante, le traitement par Incivo ne doit pas être repris.

En cas d'oubli d'une dose d'Incivo dans les 6 heures suivant l'intervalle de prise normal, il faut recommander au patient de prendre la dose oubliée aussi rapidement que possible, au cours d'un repas. Si l'heure habituelle de la prise remonte à plus de 6 heures, la dose oubliée ne doit pas être rattrapée et le patient devra poursuivre son traitement selon le rythme normal des prises.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation d'Incivo chez des patients ayant une hépatite C et une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min). Pour les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, aucune adaptation des doses d'Incivo n'est nécessaire (voir chapitres «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»). La ribavirine est contre-indiquée chez les patients ayant une Cr_Cl <50 ml/min. Incivo ne pouvant être administré qu'en association à la ribavirine et au peginterféron alfa, les patients ayant une Cr_Cl <50 ml/min ne peuvent pas être traités par Incivo (voir l'information professionnelle de la ribavirine).

Insuffisance hépatique

Incivo n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C, score ≥7) ou une hépatopathie décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie ou ictère non induit par un syndrome de Gilbert, voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation des doses d'Incivo n'est nécessaire chez les patients ayant une hépatite C et une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5–6).

L'information professionnelle du peginterféron alfa et celle de la ribavirine doivent aussi être consultées, car ces substances sont contre-indiquées en cas de score Child-Pugh ≥6.

Patients âgés

On ne dispose que de données cliniques limitées sur l'administration d'Incivo chez les patients de ≥65 ans ayant une hépatite C.

Pédiatrie

On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité d'Incivo chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Incivo devant toujours être administré en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, il faudra toujours prendre en compte les contre-indications du peginterféron alfa et de la ribavirine.

En raison de l'obligation d'associer la ribavirine, le traitement combiné est entre autres contre-indiqué au cours de la grossesse, en cas de grossesse possible ou planifiée chez les patientes et chez les partenaires de patients de sexe masculin. Incivo ne doit être administré qu'après un test de grossesse négatif effectué immédiatement avant le début du traitement (voir paragraphe «Grossesse/Allaitement»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Incivo est un inhibiteur puissant du CYP3A. Incivo est contre-indiqué en combinaison avec des principes actifs dont l'élimination est dans une large mesure assurée par le système du CYP3A et dont une augmentation des taux plasmatiques pourrait entraîner des événements graves et/ou fatals (marge thérapeutique étroite).

Incivo est contre-indiqué en association aux inducteurs puissants du CYP3A qui seraient susceptibles d'entraîner une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité d'Incivo. Les médicaments contre-indiqués sont mentionnés dans le tableau 2. Pour plus de détails, se référer au chapitre «Interactions», tableau 3.

Tableau 2: Médicaments contre-indiqués en combinaison avec Incivo

Classe de médicaments	Médicaments de la classe contre-indiqués en association avec Incivo
Antagonistes du récepteur adrénergique alpha 1	Alfuzosine
Antiarythmiques
– Classe I	Quinidine*, flécaïnide, propafénone
– Classe III	Amiodarone
– Autres	Bépridil*
Antihistaminiques	Astémizole*, terfénadine*
Antiépileptiques	Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
Antimycobactériens	Rifampicine
Dérivés de l'ergot de seigle	Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine
Stimulants de la motilité GI	Cisapride*
Produits d'origine végétale	Millepertuis (Hypericum perforatum)
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase	Lovastatine*, simvastatine, atorvastatine
Neuroleptiques	Quétiapine, pimozide*
Inhibiteurs de la PDE-5	Sildénafil, tadalafil (uniquement dans le cadre du traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire)
Sédatifs/hypnotiques	Triazolam, midazolam par voie orale

* Aucun médicament contenant ces principes actifs n'est admis en Suisse.

Incivo devant toujours être administré en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, veuillez consulter aussi la liste des contre-indications dans les informations professionnelles respectives du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Mises en garde et précautions

Réactions et éruptions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, potentiellement dangereuses et fatales, y compris une nécrolyse épidermique toxique (TEN), ont été signalées sous traitement combiné par Incivo (voir chapitre «Effets indésirables»). Des cas d'issue fatale ont été observés chez des patients présentant des éruptions cutanées progressives et des symptômes systémiques, chez lesquels le traitement associé à Incivo avait été poursuivi après l'identification d'une réaction cutanée sévère.

Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, des éruptions cutanées sévères (en général eczémateuses, prurigineuses et avec une atteinte de plus de 50% de la surface corporelle) ont été rapportées chez 4,8% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 0,4% sous association peginterféron alfa plus ribavirine seule.

5,8% des patients ont interrompu le traitement par Incivo uniquement en raison d'une éruption cutanée. 2,6% ont arrêté le traitement combiné par Incivo en raison d'une éruption cutanée, contre aucun sous association peginterféron alfa plus ribavirine seule. Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, 0,4% des patients ont présenté un syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). L'expérience clinique suggère que <0,1% des patients présentaient un syndrome de Stevens-Johnson (SJS). Toutes ces réactions ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les éruptions cutanées légères à modérées nécessitent une surveillance de la progression ou des symptômes systémiques. Pour des informations plus détaillées concernant les éruptions cutanées légères à modérées, veuillez aussi consulter le chapitre Effets indésirables.

En cas d'éruption cutanée sévère (éruption s'étendant à plus de 50% de la surface corporelle ou associée à des vésicules, des bulles, des ulcères, mais qui n'est pas un SJS), le traitement par Incivo doit être immédiatement interrompu, le peginterféron alfa et la ribavirine pouvant en revanche être poursuivis. En l'absence d'amélioration dans les 7 jours suivant l'arrêt d'Incivo, il faudra envisager un arrêt successif ou simultané du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine. En cas d'indication médicale, il se peut qu'un arrêt plus précoce du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine soit nécessaire. Les patients seront surveillés jusqu'à la guérison de l'éruption cutanée.

En cas de réactions cutanées sévères - y compris d'éruptions cutanées s'accompagnant de symptômes systémiques, et d'éruption progressive grave -, d'éruptions bulleuses généralisées, de DRESS, de SJS/TEN, d'exanthème pustuleux généralisé aigu et/ou d'érythème multiforme, il est nécessaire d'arrêter Incivo, le peginterféron alfa et la ribavarine immédiatement et durablement.

En cas de réaction cutanée sévère, il faut prendre en considération l'arrêt d'autres médicaments connus pour leur lien avec des réactions cutanées sévères

Incivo ne doit pas être repris après un arrêt du traitement. Pour plus d'informations en cas de réaction cutanée sévère en relation avec le peginterféron alfa et la ribavirine, veuillez consulter l'information professionnelle relative à ces substances.

Anémie

Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, une augmentation de l'incidence et de la sévérité des anémies a été observée sous traitement combiné par Incivo par rapport au traitement par l'association peginterféron alfa et ribavirine seule. Des taux d'hémoglobine de <100 g/l ont été observés chez 34% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 14% sous association peginterféron alfa plus ribavirine seule. Des taux d'hémoglobine de <85 g/l ont été observés chez 8% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 2% sous association peginterféron alfa et ribavirine seule. Une chute des taux d'hémoglobine survient dans les quatre premières semaines du traitement, les valeurs les plus basses étant observées à la fin de la phase du traitement incluant Incivo. Les taux d'hémoglobine remontent progressivement à la fin de la phase de traitement par Incivo.

Avant de démarrer un traitement combiné par Incivo, une formule sanguine complète (avec différenciation leucocytaire) doit être effectuée chez tous les patients, ainsi que des examens de chimie sanguine (électrolytes, créatinine, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine et TSH). Il est recommandé de répéter ces examens aux semaines 2, 4, 8 et 12, puis en fonction de la situation clinique (voir aussi «Résultats de laboratoire»).

Pour plus d'informations concernant la marche à suivre en cas d'anémie, veuillez également consulter l'information professionnelle de la ribavirine, en particulier les directives relative à la réduction des doses. Un arrêt durable de la ribavirine en relation avec une anémie impose aussi un arrêt durable d'Incivo. Lorsqu'Incivo est interrompu durablement dans un contexte d'anémie, les patients peuvent poursuivre leur traitement par peginterféron alfa et ribavirine. A l'issue d'un arrêt temporaire, la ribavirine peut être reprise en prenant en compte les directives de modification des doses. La dose d'Incivo ne doit en revanche pas être réduite et un traitement par Incivo interrompu ne peut pas être repris.

Grossesse et contraception

Un test de grossesse doit être réalisé avant toute instauration d'un traitement combiné par Incivo.

Les femmes en âge de procréer, ainsi que leurs partenaires masculins, de même que les patients masculins avec leurs partenaires féminines en âge de procréer, doivent appliquer deux méthodes contraceptives efficaces pendant toute la période de traitement et pendant les six mois suivant l'arrêt de ce dernier. Attention: les contraceptifs hormonaux peuvent perdre de leur fiabilité sous traitement par Incivo (voir chapitre «Interactions»). Pour les recommandations spécifiques, voir aussi le chapitre «Grossesse/Allaitement».

Chez toutes les espèces animales testées, l'exposition à la ribavirine a induit des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs. C'est la raison pour laquelle on veillera avec la plus grande attention aux mesures de prévention des grossesses chez les femmes et les partenaires de patients de sexe masculin. Pour des informations plus complètes, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.

Interactions médicamenteuses

Voir aussi le chapitre «Contre-indications» pour la liste complète des médicaments dont l'utilisation en combinaison avec Incivo est contre-indiquée en raison d'effets indésirables potentiellement fatals ou d'une perte éventuelle de l'efficacité thérapeutique d'Incivo. Voir aussi le chapitre «Interactions» pour les interactions médicamenteuses connues et pour d'autres interactions potentiellement graves.

Système cardiovasculaire

Dans une étude chez des volontaires sains, un effet modéré sur l'intervalle QTcF a été observé sous une dose de 1875 mg de télaprévir toutes les 8 heures, sous forme d'un allongement maximal moyen corrigé par le placebo de 8,0 msec (IC 90%: 5,1–10,9) (voir aussi chapitre «Propriétés/Effets»). L'exposition à cette dose est comparable à l'exposition des patients ayant une hépatite C recevant 750 mg d'Incivo toutes les 8 heures en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La signification clinique potentielle de cette observation n'est pas claire.

La prudence est de mise en cas d'administration simultanée d'Incivo avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et les substrats du CYP3A, comme par ex. l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, le salmétérol et le vardénafil (voir chapitre «Interactions»). L'administration simultanée d'Incivo et de dompéridone est à éviter (voir chapitre «Interactions»). Incivo peut augmenter les concentrations du médicament concomitant, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables cardiaques associés à ce dernier. Lorsque l'administration simultanée de ces médicaments et d'Incivo est inévitable pour des raisons cliniques, une surveillance incluant des ECG de contrôle est recommandée. Consulter aussi le chapitre Contre-indications pour les médicaments à marge thérapeutique étroite contre-indiqués en association à Incivo.

L'utilisation d'Incivo est à éviter chez les patients ayant un QT long congénital ou dont l'anamnèse familiale comporte des cas de QT long congénital ou de mort subite d'origine cardiaque. Une surveillance incluant des ECG de contrôle est recommandée si l'administration simultanée de ces médicaments et d'Incivo est inévitable pour des raisons cliniques.

La prudence est de mise en cas d'administration d'Incivo chez les patients suivants:

• antécédents d'allongement du QT acquis;
• bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque durablement abaissée à moins de 50 battements cardiaques par minute);
• insuffisance cardiaque avec diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche dans les antécédents;
• traitement par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, mais ne présentant aucun risque d'augmentation significative des concentrations plasmatiques par suite d'une inhibition du CYP3A4 par le télaprévir (par ex. la méthadone, voir aussi chapitre «Interactions»).

Tout trouble électrolytique (par ex. hypokaliémie, hypomagnésiémie et hypocalcémie) devra être contrôlé et, le cas échéant, traité avant ou pendant un traitement par Incivo.

Résultats de laboratoire

Les concentrations d'ARN HCV doivent être déterminées après 4 et 12 semaines, de même que lorsque la situation clinique l'exige. Un Real-time PCR-Assay sensible sera utilisé pour les mesures (voir chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Ill. 1»).

Les valeurs de laboratoire suivantes (formule sanguine complète avec différenciation leucocytaire, électrolytes, créatinine sérique, tests de la fonction hépatique, TSH et acide urique) doivent être déterminées chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement combiné par Incivo.

Les valeurs initiales recommandées avant le début d'un traitement combiné par Incivo sont les suivantes:

• hémoglobine: ≥120 g/l (femmes); ≥130 g/l (hommes);
• thrombocytes ≥90'000/mm³;
• numération totale des granulocytes neutrophiles ≥1500/mm³;
• fonction thyroïdienne suffisamment bien contrôlée (TSH);
• clairance de la créatinine ≥50 ml/min;
• kaliémie ≥3,5 mmol/l;
• albuminémie >3,3 g/dl.

Des examens de la formule sanguine (y compris la différenciation des leucocytes) seront effectués aux semaines 2, 4, 8 et 12, ainsi qu'en cas de nécessité clinique.

Les examens de chimie sanguine (électrolytes, créatinine sérique, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine et TSH) sont recommandés avec la même fréquence que la formule sanguine, ainsi que chaque fois que la situation clinique l'exige (voir chapitre «Effets indésirables»).

Réponse virologique insuffisante

Le traitement sera interrompu chez les patients dont la réponse virologique est insuffisante (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions, Résultats de laboratoire»).

Utilisation d'Incivo dans le traitement d'autres génotypes d'HCV

Il n'existe aucune donnée suffisante en faveur de l'administration de ce traitement à des patients infectés par un autre génotype d'HCV que le génotype 1. L'administration d'Incivo n'est donc pas recommandée chez des patients porteurs d'un génotype HCV autre que le génotype 1.

Insuffisance hépatique

Incivo n'a pas été testé chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B-C, score ≥7) ou une insuffisance hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie ou ictère non induit par un syndrome de Gilbert), et n'est donc pas recommandé chez ce groupe de patients (tenir compte des contre-indications pour le peginterféron/la ribavirine: Child-Pugh ≥6) (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Transplantation d'organe

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur le traitement par Incivo combiné avec le peginterféron alfa et la ribavirine chez les patients pendant ou après une transplantation d'organe. C'est la raison pour laquelle Incivo n'est pas recommandé chez les candidats à une transplantation ou les patients ayant eu une transplantation d'organe (voir chapitres «Interactions, immunosuppresseurs»).

Co-infection HCV/VIH (Virus de l'immunodéficience humaine)

L'utilisation d'Incivo en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine a été évaluée chez 60 patients infectés par le VIH, naïfs pour le traitement du HCV, qui ne recevaient pas de thérapie antirétrovirale contre le VIH ou qui étaient traités par éfavirenz ou atazanavir/ritonavir en combinaison avec l'association ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine ou lamivudine (voir chapitres «Interactions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). L'administration simultanée d'Incivo et de darunavir/ritonavir, fosamprénavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée (voir chapitre «Interactions»).

Co-infection HCV/HBV (virus de l'hépatite B)

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'Incivo chez des patients ayant une co-infection HCV/HBV. L'utilisation d'Incivo chez les patients ayant une co-infection HCV/HBV n'est par conséquent pas recommandée.

Pédiatrie

Incivo n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été testées dans cette population.

Information importante sur certains composants d'Incivo

Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé, ce dont doivent tenir compte les patients qui suivent un régime pauvre en apports sodés.

Interactions

Le télaprévir est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A et il est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). D'autres enzymes participent également au métabolisme. L'administration concomitante d'Incivo et de médicaments inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir. L'administration concomitante d'Incivo et de médicaments inhibant le CYP3A et/ou la P-gp peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du télaprévir. Le télaprévir est aussi un inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, si bien que l'administration d'Incivo peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats du CYP3A et/ou de la P-gp. Ceci peut renforcer ou prolonger leur action thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Des études in vitro ont montré que le télaprévir n'est pas un substrat mais un inhibiteur des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP2B1. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration simultanée d'Incivo et de substrats des OATP (par ex. fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine et répaglinide).

Des études in vitro visant à évaluer le potentiel d'induction in situ du télaprévir suggèrent qu'il ne s'agit pas d'un inducteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A. Toutefois, selon les résultats des études cliniques d'interactions médicamenteuses, une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir n'est pas exclue.

Les études d'interactions n'ont été effectuées que chez les adultes.

Associations contre-indiquées (voir chapitre «Contre-indications)»

Substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite

Incivo ne doit pas être administré simultanément à des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A). L'administration simultanée d'Incivo peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments, avec de possibles effets indésirables sévères et/ou mettant potentiellement en danger le pronostic vital, tels que troubles du rythme cardiaque (par ex. sous amiodarone, astémizole*, bépridil*, cisapride*, flécaïnide, pimozide*, propafénone, quinidine*, terfénadine*), spasmes vasculaires périphériques ou ischémies (par ex. sous dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), myopathie y compris rhabdomyolyse (par ex. sous lovastatine*, simvastatine, atorvastatine), sédation ou dépression respiratoire renforcée ou prolongée (par ex. sous triazolam, midazolam par voie orale) ou hypotension et arythmies cardiaques (par ex. sous alfuzosine et sildénafil et tadalafil dans le cadre du traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire).

Incivo ne doit pas être administré en même temps que des antiarythmiques de classe I ou III.

(* Aucun médicament contenant ces substances n'est admis en Suisse.)

Rifampicine

La rifampicine diminue d'environ 92% l'AUC plasmatique d'Incivo. C'est la raison pour laquelle Incivo ne doit pas être administré en même temps que la rifampicine.

Millepertuis (Hypericum perforatum)

L'administration simultanée d'un médicament contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut diminuer les concentrations plasmatiques du télaprévir. Incivo ne sera donc pas administré en même temps que des préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis.

Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne

L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A peut induire une diminution de l'exposition au télaprévir et donc un risque de diminution de l'efficacité. Les inducteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont contre-indiqués (voir chapitre «Contre-indications»).

Autres associations

Le tableau 3 comprend les recommandations posologiques tenant compte des interactions avec Incivo. Ces recommandations sont fondées soit sur des études d'interactions (marquées d'un *), soit sur des interactions prévisibles en raison de l'ordre de grandeur de l'interaction et du potentiel d'effets indésirables sévères ou de la perte d'efficacité. La plupart des études d'interactions médicamenteuses ont été menées avec une dose de télaprévir de 750 mg toutes les 8 heures (q8h). Etant donné que le schéma thérapeutique avec 1125 mg deux fois par jour correspond à la même dose journalière et entraîne une exposition similaire au télaprévir, les interactions médicamenteuses correspondantes devraient également être similaires.

(Les substances marquées de ** n'entrent dans la composition d'aucun médicament commercialisé en Suisse.)

Tableau 3: interactions et recommandations posologiques pour les associations à d'autres médicaments

Médicaments en fonction des champs d'indications	Effet sur les concentrations d'Incivo ou de l'autre médicament	Commentaire clinique
ANALGÉSIQUES
Alfentanil Fentanyl	↑ alfentanil ↑ fentanyl	Il est conseillé de surveiller soigneusement l'effet thérapeutique ainsi que les effets indésirables (dépression respiratoire incl.) lorsque le télaprévir est utilisé en même temps que l'alfentanil ou le fentanyl (recommandation aussi valable en cas d'administration transdermique avec libération prolongée du principe actif ou administration transmuqueuse de fentanyl).
ANTIARYTHMIQUES
Lidocaïne (systémique)	↑ lidocaïne	Le télaprévir peut augmenter les concentrations de la lidocaïne administrée par voie systémique. La prudence est de mise et des contrôles cliniques réguliers sont recommandés en cas d'administration simultanée du télaprévir.
Digoxine*	↑ digoxine AUC 1,85 (1,70-2,00) Cmax 1,50 (1,36-1,65)	Les concentrations de la digoxine ont augmenté sous traitement concomitant avec le télaprévir. Initialement, il faut prescrire la dose la plus faible de digoxine. La digoxinémie sera régulièrement contrôlée et utilisée pour la titration de la dose de digoxine afin d'obtenir l'effet clinique souhaité.
ANTIBACTERIENS
Clarithromycine Erythromycine Télithromycine** Troléandomycine**	↑ télaprévir ↑ substances antibactériennes	Les concentrations de télaprévir et celles des antibactériens peuvent augmenter en cas d'administration concomitante. Par conséquent, la prudence est de mise et des contrôles cliniques sont indiqués en cas d'administration simultanée d'Incivo. Un allongement de l'intervalle QT et la survenue de torsades de pointes ont été signalés en cas d'administration simultanée de clarithromycine et d'érythromycine. Un allongement de l'intervalle QT a été décrit sous télithromycine.
ANTICOAGULANTS
Warfarine**	↑ ou ↓ warfarine	Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées par la prise concomitante avec le télaprévir. Il est recommandé de contrôler la valeur d'INR en cas d'administration simultanée de warfarine et d'Incivo.
ANTIDEPRESSEURS
Escitalopram*	↔ télaprévir ↓ escitalopram AUC 0,65 (0,60-0,70) Cmax0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64)	Les concentrations d'escitalopram étaient abaissées sous prise simultanée avec le télaprévir. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tels que l'escitalopram, ont une large marge thérapeutique; une adaptation de leurs doses peut néanmoins devenir nécessaire en cas d'administration concomitante avec le télaprévir.
Trazodone	↑ trazodone	L'administration simultanée de trazodone avec le télaprévir peut augmenter les taux plasmatiques de la trazodone, ce qui peut entraîner des effets indésirables tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes. La prise simultanée de trazodone avec le télaprévir doit être effectuée avec prudence et il faut envisager d'administrer une dose plus faible de trazodone.
ANTIEMETIQUES
Dompéridone	↑ dompéridone	L'administration concomitante de dompéridone et de télaprévir peut augmenter les taux plasmatiques de la dompéridone. L'administration simultanée de dompéridone et d'Incivo est à éviter.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole* Itraconazole Posaconazole Voriconazole	↑ kétoconazole ↑ télaprévir AUC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) ↑ itraconazole ↑ posaconazole ↑ ou ↓ voriconazole	Le kétoconazole augmente les taux plasmatiques du télaprévir. L'administration systémique concomitante d'itraconazole ou de posaconazole avec le télaprévir peut augmenter les concentrations plasmatiques du télaprévir. Les concentrations plasmatiques de l'itraconazole, du kétoconazole ou du posaconazole peuvent augmenter en présence du télaprévir. Si un traitement simultané est nécessaire, des doses élevées d'itraconazole (>200 mg/jour) ou de kétoconazole (>200 mg/jour) ne sont pas recommandées. La prudence est de mise et des contrôles cliniques sont indiqués en cas d'administration simultanée de kétoconazole, d'itraconazole, de posaconazole ou de voriconazole à Incivo. Un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été rapportés sous voriconazole et posaconazole. Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté sous kétoconazole. Comme de nombreuses enzymes interviennent dans le métabolisme du voriconazole, il est difficile de prédire les interactions avec le télaprévir. Le voriconazole devrait être administré à des patients sous télaprévir uniquement si le rapport bénéfice-risque le justifie.
ANTIGOUTTEUX
Colchicine**	↑ colchicine	Les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ne doivent pas recevoir de colchicine au cours d'un traitement par Incivo en raison du risque de toxicité de la colchicine. Chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale, il est recommandé de réduire les doses de colchicine ou d'interrompre le traitement par la colchicine. Traitement des crises de goutte aiguës: traitement concomitant par la colchicine chez les patients sous Incivo: 0,6 mg de colchicine (1 comprimé) en dose unique, suivie de 0,3 mg (demi-comprimé) 1 heure plus tard. Ne pas répéter avant trois jours. Prévention des crises de goutte: traitement concomitant par la colchicine chez les patients sous Incivo: si le traitement initial de 0,6 mg de colchicine a été effectué deux fois par jour, la dose sera abaissée à 0,3 mg une fois par jour. Si le traitement initial a été effectué par 0,6 mg de colchicine une fois par jour, la dose sera abaissée à 0,3 mg une fois tous les deux jours. Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF): traitement concomitant par la colchicine chez les patients sous Incivo: dose maximale journalière de 0,6 mg (peut être administrée sous forme de 0,3 mg deux fois par jour).
SUBSTANCES ANTIMYCOBACTERIENNES
Rifabutine	↓ télaprévir ↑ rifabutine	Les concentrations du télaprévir peuvent être abaissées sous traitement concomitant, tandis que celles de la rifabutine peuvent être augmentées. L'efficacité d'Incivo peut être diminuée en raison de la baisse des concentrations. Un traitement concomitant par la rifabutine et le télaprévir n'est pas recommandé.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine	↑ quétiapine	Une administration simultanée de quétiapine et de télaprévir peut augmenter l’exposition à la quétiapine. L’administration simultanée de quétiapine et de télaprévir est donc contre-indiquée. Pour de plus amples détails, voir l’information professionnelle de la quétiapine.
BENZODIAZEPINES
Alprazolam*	↑ alprazolam AUC 1,35 (1,23-1,49) Cmax 0,97 (0,92-1,03)	Une administration simultanée d'alprazolam et de télaprévir a augmenté de 35% l'exposition à l'alprazolam. Une surveillance clinique est de mise.
Midazolam* par voie parentérale	↑ midazolam AUC 3,40 (3,04-3,79) Cmax 1,02 (0,80-1,31)	Un traitement simultané par le midazolam parentéral et le télaprévir a augmenté de 3,4 fois l'exposition au midazolam. Une administration concomitante ne devrait se faire que dans un contexte où une surveillance clinique et le traitement d'une éventuelle dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée sont assurés. Une réduction des doses de midazolam doit être envisagée, en particulier en cas de doses répétées de midazolam. L'administration simultanée de midazolam par voie orale et de télaprévir est contre-indiquée.
Zolpidem (sédatif non benzodiazépinique)*	↓ zolpidem AUC 0,53 (0,45-0,64) Cmax 0,58 (0,52-0,66)	Un traitement concomitant par le zolpidem et le télaprévir a diminué de 47% l'exposition au zolpidem. Une surveillance clinique et une titration des doses de zolpidem sont recommandées pour obtenir la réponse clinique souhaitée.
ANTICALCIQUES
Amlodipine*	↑ amlodipine AUC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21-1,33)	Une administration simultanée d'amlodipine et de télaprévir a augmenté de 2,8 fois l'exposition à l'amlodipine. La prudence est de mise et une réduction des doses doit être envisagée. Des contrôles cliniques sont recommandés.
Diltiazem Félodipine Nicardipine** Nifédipine Nisoldipine** Vérapamil	↑ anticalcique	La concentration d'a 以下是“全球医药”详细资料

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