Stribild®

Mises en garde et précautions

Acidose lactique:

Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.

Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru.

Les patients avec un risque élevé devront faire l'objet d'une surveillance étroite.

Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique et neuropathies associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l'arrêt de Stribild afin de détecter une récidive de ces symptômes.

Faiblesse motrice généralisée:

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).

Fonction rénale:

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par voie rénale rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas de défaillance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Le cobicistat peut provoquer de légères augmentations de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de ténofovir et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d'insuffisance rénale par rapport aux traitements par ténofovir sans cobicistat.

Chez quatre des 701 patients traités par Stribild pendant 48 semaines dans les études GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, des événements rénaux ont été rapportés pour lesquels les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie proximale ayant mené à l'arrêt de Stribild. Deux des quatre patients avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min) à l'initiation de l'étude. Chez ces 4 patients, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, après l'arrêt de Stribild. Cependant, elles ne sont pas complètement revenues aux valeurs initiales chez tous les patients.

Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS‑US‑236‑0102 et GS‑US‑236‑0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 48 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft‑Gault était de ‑13,9 ± 14,9 ml/min pour Stribild, ‑1,6 ± 16,5 ml/min pour EFV/FTC/TDF et ‑9,3 ± 15,8 ml/min pour ATV/r+FTC/TDF.

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine et de déterminer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine, phosphate sérique, glycosurie et protéinurie) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant la durée du traitement par Stribild. Chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. une surveillance plus fréquente de la fonction rénale devra être envisagée.

Chez tous les patients traités par Stribild présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine <50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir „Effets indésirables«). Le traitement par Stribild doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), car cela nécessite d'adapter l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas le comprimé de l'association fixe (voir „Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec un médicament néphrotoxique. Si l'association de Stribild et d'agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Interactions»).

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris la protéine de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Cette protéine de transport rénal pourrait être responsable de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant la protéine de transport hOAT 1 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. Il semble peu vraisemblable que les autres principes actifs de Stribild affectent le transport du ténofovir par la protéine hOAT 1. La co‑administration de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Maladie hépatique:

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Stribild n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh C). Aucune adaptation posologique de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child‑Pugh A) ou modérée (score de Child‑Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC):

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Stribild doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Stribild. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Dysfonctionnement mitochondrial:

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques:

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IPs) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).

Co‑administration d'autres médicaments:

Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH‑1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Stribild ne doit pas être co‑administré avec des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs), en raison du risque d'interactions médicamenteuses et de propriétés pharmacocinétiques modifiées/non optimales du cobicistat, de l'elvitégravir et/ou du médicament co-administré.

Stribild ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant l'un de ses principes actifs, de l'emtricitabine, ou du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate). En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Stribild ne doit pas être co‑administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Interactions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le cytochrome P450 (CYP)3A, Stribild ne doit pas être co‑administré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Stribild ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine: La co‑administration n'est pas recommandée (voir «Interactions»). La co‑administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

Transmission du VIH:

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux, y compris Stribild, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.

Infections opportunistes:

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Stribild ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Syndrome de Restauration Immunitaire:

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sé