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Victrelis®

2015-06-20 16:43:14 来源: 作者: 【大中小】浏览:713次评论:0条

Victrelis^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

OEMéd

Composition

Principe actif: bocéprévir.

Excipients: lactose monohydraté, excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque capsule rigide contient 200 mg de bocéprévir.

Indications/Possibilités d’emploi

Victrelis (bocéprévir) est indiqué, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, pour le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) due au virus VHC de génotype 1 chez le patient adulte (à partir de 18 ans) atteint de maladie hépatique compensée, non préalablement traitée ou en échec à un précédent traitement.

Victrelis ne doit jamais être administré en monothérapie. Il doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les informations professionnelles du peginterféron alfa et de la ribavirine doivent par conséquent être consultées (en particulier les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

L'efficacité du traitement par Victrelis en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine n'a pas été étudiée à ce jour chez des patients ayant reçu précédemment une trithérapie par peginterféron/ribavirine plus Victrelis (ou un autre inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC).

On ne dispose jusqu'à présent que d'une expérience limitée concernant le traitement de patients n'ayant présenté aucune réponse à un ancien traitement par peginterféron/ribavirine (répondeurs nuls historiquement, définis comme ayant présenté une réduction <2-log₁₀ de la charge virale d'ARN-VHC à la semaine 12 du traitement précédent par peginterféron alfa et ribavirine).

Posologie/Mode d’emploi

Victrelis doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Avant l'instauration du traitement par Victrelis, il faut consulter les informations professionnelles du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Posologie

La posologie recommandée de Victrelis est de 800 mg administrés par voie orale trois fois par jour (TID) avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger).

Patients (sans cirrhose) non préalablement traités

Commencer un traitement de 4 semaines par peginterféron alfa et ribavirine (semaines 1 à 4 du traitement).
Ajouter ensuite – à partir de la semaine 5 du traitement – Victrelis 800 mg administré trois fois par jour par voie orale en plus du traitement par peginterféron alfa et ribavirine. La durée du traitement est définie en fonction du titre d'ARN-VHC aux semaines 8, 12 et 24, conformément aux directives ci-dessous pour le traitement en fonction de la réponse (response-guided therapy, RGT) (voir le Tableau 1).

Tableau 1

Durée du traitement en fonction de la réponse (RGT) chez les patients non préalablement traités

Évaluation (taux d'ARN-VHC*^,^†)

Action

À la semaine de traitement 8

À la semaine de traitement 24

Indétectable

Arrêt de la trithérapie à la semaine de traitement 28

Détectable

Indétectable

Poursuite du traitement avec les trois médicaments jusqu'à la semaine de traitement 28, puis
Administration de peginterféron alfa et de ribavirine jusqu'à la semaine de traitement 48

* Dans les études cliniques, le titre d'ARN-VHC dans le plasma a été mesuré à l'aide du test Roche COBAS® TaqMan®, avec un seuil de détection de 9,3 UI/ml.

^† Règles d’interruption:

Si le patient a des titres d’acide ribonucléique du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) supérieurs ou égaux à 1000 UI/ml à la semaine de traitement 8, la trithérapie doit être arrêtée.

Si le patient a des titres d’ARN-VHC supérieurs ou égaux à 100 UI/ml à la semaine de traitement 12, la trithérapie doit être arrêtée.

Si le patient a des titres détectables d’ARN-VHC à la semaine de traitement 24, la trithérapie doit être arrêtée.

Patients sans cirrhose qui ont présenté une réponse partielle ou subi une rechute lors d'un traitement antérieur par interféron et ribavirine

Commencer un traitement de 4 semaines par peginterféron alfa et ribavirine (semaines 1 à 4 du traitement).
Ajouter ensuite – à partir de la semaine 5 du traitement – Victrelis 800 mg administré trois fois par jour par voie orale en plus du traitement par peginterféron alfa et ribavirine. La durée du traitement est définie en fonction du titre d'ARN-VHC aux semaines 8, 12 et 24 conformément aux directives ci-dessous pour le traitement en fonction de la réponse (response-guided therapy, RGT) (voir le Tableau 2).

Tableau 2

Durée du traitement de type RGT (traitement en fonction de la réponse) chez les patients sans cirrhose qui ont présenté une réponse partielle ou subi une rechute lors d'un traitement antérieur par interféron et ribavirine*

Évaluation (taux d'ARN-VHC^{†, ‡})

Action

À la semaine de traitement 8

À la semaine de traitement 24

Indétectable

Poursuite de la trithérapie en continu jusqu'à l'arrêt à la semaine 36

Détectable

Indétectable

Poursuite du traitement avec les trois médicaments jusqu'à la semaine de traitement 36, puis
Administration de peginterféron alfa et de ribavirine jusqu'à la semaine de traitement 48

* Patients ayant présenté préalablement une réponse partielle (patients avec une réduction de la charge virale d'ARN-VHC ≥2-log₁₀ à la semaine 12, mais sans réponse virologique prolongée [RVP]); patients en rechute (patients dont l'ARN-VHC était indétectable à la fin du traitement préalable, mais chez lesquels l'ARN-VHC est à nouveau détectable dans le plasma).

^† Dans les études cliniques, le titre d'ARN-VHC dans le plasma a été mesuré à l'aide du test Roche COBAS® TaqMan®, avec un seuil de détection de 9,3 UI/ml.

^‡ Règles d’interruption:

Si le patient a des titres d’acide ribonucléique du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) supérieurs ou égaux à 1000 UI/ml à la semaine de traitement 8, la trithérapie doit être arrêtée.

Si le patient a des titres d’ARN-VHC supérieurs ou égaux à 100 UI/ml à la semaine de traitement 12, la trithérapie doit être arrêtée.

Si le patient a des titres détectables d’ARN-VHC à la semaine de traitement 24, la trithérapie doit être arrêtée.

Patients répondeurs nuls préalablement

Les patients avec une réduction <2-log₁₀ de la charge virale d'ARN-VHC à la semaine 12 du traitement préalable par peginterféron alfa et ribavirine (répondeurs nuls) doivent être traités 4 semaines par peginterféron alfa et ribavirine, après quoi le traitement est complété pendant 44 semaines par Victrelis 800 mg trois fois par jour par voie orale en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.

Un arrêt du traitement par Victrelis en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine est recommandé chez ces patients si, les titres de l'ARN-VHC sont supérieurs ou égaux à 1000 Ul/ml à la semaine 8, s’ils sont supérieurs ou égaux à 100 UI/ml à la semaine 12 ou s’ils sont encore détectables à la semaine 24.

Patients cirrhotiques

Les patients présentant une cirrhose compensée doivent recevoir du peginterféron alfa et de la ribavirine pendant 4 semaines, puis Victrelis par voie orale à raison de 800 mg trois fois par jour pendant 44 semaines en plus du peginterféron alfa et de la ribavirine. L’arrêt du traitement est recommandé chez les patients qui ont des titres d’ARN-VHC supérieurs ou égaux à 1000 Ul/ml à la semaine 8, s’ils sont supérieurs ou égaux à 100 UI/ml à la semaine 12 ou s’ils sont encore détectables à la semaine 24.

Pour de plus amples informations sur l’utilisation de Victrelis chez des patients avec une cirrhose compensée, voir «Mises en garde et précautions, Insuffisance hépatique».

Oubli d'une dose

Si un patient oublie une dose et qu'il reste moins de deux heures avant la prise de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Si un patient oublie une dose et qu'il reste deux heures ou plus avant la prise de la prochaine dose, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et reprendre les horaires habituels de prise.

Ajustements posologiques

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Victrelis.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié au peginterféron alfa et/ou à la ribavirine, la posologie de peginterféron alfa et/ou de ribavirine doit être réduite. Pour des informations plus détaillées sur la réduction de la dose et/ou l'arrêt du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine, consulter les informations professionnelles du peginterféron alfa et de la ribavirine. Victrelis doit toujours être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Victrelis n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Victrelis n'est nécessaire chez les patients présentant une réduction légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique. Victrelis en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose du foie décompensée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Pour de plus amples informations sur l’utilisation de Victrelis chez des patients avec une cirrhose compensée, voir «Mises en garde et précautions, Insuffisance hépatique».

Populations particulières de patients

Population pédiatrique

La tolérance, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Victrelis chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été étudiés.

Patients âgés

Les études cliniques sur Victrelis n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour que l'on puisse déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres études cliniques n'ont pas permis d'identifier des différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»).

Co-infection par le VIH

La tolérance et l'efficacité de Victrelis – seul ou associé au peginterféron alfa et à la ribavirine – dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHC. Pour les données concernant les interactions avec des principes actifs antirétroviraux, voir «Interactions», Tableau 3.

Co-infection par le VHB

Patients transplantés

La tolérance et l'efficacité de Victrelis – seul ou associé au peginterféron alfa et à la ribavirine – dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 n'ont pas été établies chez les patients ayant reçu une greffe du foie ou de tout autre organe. Voir «Interactions», Tableau 3, pour les données concernant les interactions avec des immunosuppresseurs.

Règles d’interruption

L’arrêt du traitement est recommandé chez les patients qui ont 1) des titres d’ARN-VHC supérieurs ou égaux à 1000 UI/ml à la semaine 8; 2) des titres supérieurs ou égaux à 100 UI/ml à la semaine 12 ou 3) des titres encore détectables à la semaine 24.

Mode d'administration

Prise par voie orale avec de la nourriture.

Contre-indications

Victrelis, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué dans les cas suivants:

Chez les patients ayant une hypersensibilité connue et cliniquement significative à la substance active ou à l'un des excipients.
Chez les patients atteints d'hépatite auto-immune.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose du foie décompensée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
Lors d'une administration conjointe avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que le midazolam administré par voie orale, le triazolam, l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole*, le bépridil*, le cisapride*, la drospirénone, l'halofantrine*, la lovastatine*, la quétiapine, la luméfantrine, le pimozide*, la propafénone, la quinidine*, la simvastatine, la doxazosine, la silodosine*, la tamsulosine, le sildénafil et le tadalafil dans le cas d'une utilisation pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire, les inhibiteurs de la tyrosine kinase et les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir «Interactions»).

(* Ces principes actifs ne sont contenus dans aucun médicament homologué en Suisse.)

Lors d'une administration concomitante avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et les extraits de millepertuis (Hypericum perforatum), étant donné que des concentrations significativement réduites de bocéprévir peuvent entraîner une efficacité réduite.
Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)

Pour de plus amples informations, consulter les informations professionnelles du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Mises en garde et précautions

En raison des réactions hématologiques décrites ci-dessous, un hémogramme complet (avec numération différentielle des leucocytes) doit être obtenu avant le début du traitement et aux semaines de traitement 2, 4, 8 et 12. L'hémogramme doit être surveillé attentivement aussi à d'autres dates en fonction de la nécessité clinique.

Anémie

La survenue d'une anémie a été rapportée dans le cadre du traitement par peginterféron alfa et ribavirine. En comparaison avec le traitement standard, l'ajout de Victrelis au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une baisse supplémentaire des concentrations sériques d'hémoglobine d'environ 1 g/dl jusqu'à la semaine de traitement 8. Dans les études cliniques, la durée médiane entre le début du traitement et l'apparition d'une concentration d'hémoglobine <10 g/dl chez les patients sous Victrelis en association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine (71 jours, avec une plage allant de 15 à 337 jours) était similaire à celle sous peginterféron alfa-2b et ribavirine (71 jours, avec une plage allant de 8 à 337 jours). Si la concentration sérique d'hémoglobine est <10 g/dl, une réduction de la dose de ribavirine et/ou une administration d'érythropoïétine (époétine alfa) peut être indiquée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Si le traitement par la ribavirine doit être arrêté de façon définitive, il faut également arrêter l'administration de peginterféron et de Victrelis.

La stratégie recommandée pour le contrôle initial de l'anémie induite par le traitement consiste à réduire la dose de ribavirine.

Dans une étude prospective randomisée et contrôlée, la réponse virologique prolongée (RVP) était comparable après réduction de la dose de ribavirine ou après administration d'érythropoïétine (voir «Propriétés/Effets»). Dans cette étude, l'administration d'érythropoïétine était associée à un risque accru d'événements thromboemboliques en comparaison avec la seule réduction de la dose de ribavirine (voir «Propriétés/Effets»).

Veuillez consulter l'information professionnelle de la ribavirine au sujet des modalités de réduction de la dose et/ou d'arrêt du traitement.

Neutropénie

Dans des études cliniques de phases II et III, 7% des patients ayant reçu Victrelis en association avec du peginterféron alfa-2b et de la ribavirine ont présenté un nombre de neutrophiles <0,5× 10⁹/l, par rapport à 4% des patients sous peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls. Au cours du traitement associant Victrelis avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine, trois patients ont subi des infections sévères ou engageant le pronostic vital dans le cadre d'une neutropénie, et deux patients ont développé une neutropénie engageant le pronostic vital. La réduction du taux de neutrophiles peut impliquer une réduction de la dose ou un arrêt de l'administration du peginterféron alfa. Si le traitement par le peginterféron doit être arrêté de façon définitive, il faut également arrêter l'administration de ribavirine et de Victrelis.

Veuillez consulter l'information professionnelle du peginterféron alfa au sujet des modalités de réduction de la dose et/ou d'arrêt du traitement.

Pancytopénie

Des cas de pancytopénie ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation chez des patients sous Victrelis en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine.

Hypersensibilité

Des réactions sévères d'hypersensibilité aiguë (p.ex. urticaire, angio-œdème) ont été observées dans le cadre du traitement par Victrelis en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Si une telle réaction se produit, le traitement d'association doit immédiatement être terminé et un traitement médical approprié doit être initié (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité de Victrelis en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine n’ont pas été étudiées à ce jour chez des patients présentant une cirrhose décompensée (voir «Contre-indications»).

Dans des études d’observation publiées, menées chez des patients avec cirrhose compensée qui étaient traités avec l’association Victrelis ou télaprévir, peginterféron alfa et la ribavirine, un nombre de thrombocytes <100’000/mm³ et une albumine sérique <35 g/l au début du traitement étaient des facteurs prédictifs de mort ou de complications sévères (infection grave ou décompensation hépatique) pendant le traitement.

Les risques et bénéfices potentiels de Victrelis associé au peginterféron alfa et à la ribavirine doivent être soigneusement évalués avant le début d’un traitement chez des patients avec une cirrhose compensée qui ont un nombre de thrombocytes <100’000/mm³ et une albumine sérique <35 g/l au début du traitement. Si un traitement est instauré, il faut surveiller de près l’apparition de signes d’infection et de détérioration de la fonction hépatique.

Monothérapie avec un inhibiteur de la protéase du VHC

D'après les résultats d'études cliniques, Victrelis ne doit pas être utilisé seul en raison d'un risque de résistance fortement accru en l'absence d'association avec des traitements anti-VHC (voir «Propriétés/Effets»).

On ignore quels effets le traitement par Victrelis exerce sur l'activité d'inhibiteurs de la protéase du VHC administrés ultérieurement (ce qui inclut aussi un nouveau traitement par Victrelis).

Effets arythmogènes

Les données disponibles (voir «Données précliniques») incitent à la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (allongement congénital de l'intervalle QT, hypokaliémie). Une étude randomisée, avec quatre permutations, utilisant des doses multiples, contrôlée avec un placebo et avec un traitement actif et analysée en aveugle, a inclus 36 sujets sains, dont 31 ont terminé l'étude. Les sujets ont reçu les traitements suivants, de 5 jours chacun, avec administration par voie orale: A) bocéprévir 800 mg trois fois par jour, B) bocéprévir 1200 mg trois fois par jour, C) moxifloxacine 400 mg une fois par jour et D) placebo. Les phases de traitement étaient séparées par des phases d'élimination de 7 jours. La conception de l'étude était validée par le groupe de traitement sous moxifloxacine car la valeur moyenne du rapport QT/QTc était mesurée pendant ce traitement. En comparaison avec le placebo, le bocéprévir n'a prolongé la durée de l'intervalle QTcF ni à la dose de 800 mg (dose thérapeutique) ni à celle de 1200 mg. Aucune de ces deux doses de bocéprévir n'a été associée à des effets cliniquement significatifs sur le système de conduction cardiaque.

En présence d'une exposition maximale moyenne au bocéprévir de 1690 ng/ml et de 1940 ng/ml, atteinte 2 heures après l'administration de 800 mg et de 1200 mg respectivement, l'allongement moyen (IC à 95%) de l'intervalle QTcF corrigé en fonction du placebo était de 4,5 ms (1,7; 7,3) et de 0,3 ms (-2,5; 3,1). L'augmentation moyenne maximale (IC à 95%) de la durée de l'intervalle QTcF corrigé en fonction du placebo était observée 4 heures après l'administration; elle était de 5,8 ms (2,9; 8,7) et de 2,9 ms (0,1; 5,7). Dans cette étude, sur la base de la méthode de correction individuelle, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la plus longue durée de l'intervalle QTc corrigé en fonction du placebo et de la valeur initiale était inférieure à 10 ms (la valeur seuil justifiant des réserves des autorités de contrôle). La dose de 1200 mg entraîne une exposition maximale de 15% au bocéprévir, ce qui n'inclut pas nécessairement l'exposition dans le cas d'une administration simultanée à un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou dans le cas d'une insuffisance hépatique sévère. L'étude sur le QT n'a pas permis de montrer clairement un rapport entre la concentration et la durée du QT.