Ivemend® 150 mg
MSD Merck Sharp & Dohme AG
OEMéd
Composition
Principe actif: Fosaprépitant sous forme de fosaprépitant diméglumine.
Le fosaprépitant pour administration intraveineuse est la prodrogue lyophilisée de l’aprépitant. L’aprépitant est disponible également sous forme de capsules (Emend) pour administration orale.
Excipients: Sodium EDTA, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), lactose, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour l’ajustement du pH.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Lyophilisat pour la reconstitution d’une solution pour perfusion. Chaque flacon ponctionnable pour administration intraveineuse contient 150 mg de fosaprépitant acide libre, correspondant à 245,3 mg de fosaprépitant diméglumine.
Indications/Possibilités d’emploi
Ivemend associé à un antagoniste 5-HT3 et à la dexaméthasone est indiqué chez les adultes pour la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés induits par une chimiothérapie hautement émétisante, y compris le cisplatine à des doses élevées, et par une chimiothérapie modérément émétisante.
Posologie/Mode d’emploi
Ivemend est une prodrogue lyophilisée de l’aprépitant à administrer par voie intraveineuse.
Ivemend 150 mg est administré le jour 1, en tant que perfusion de 20 à 30 minutes, environ 30 minutes avant la chimiothérapie. Ivemend doit être administré en association avec un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3 comme indiqué dans les tableaux ci-dessous. Avant de commencer le traitement par Ivemend 150 mg, l'information professionnelle de l'ondansétron doit être consultée.
Schéma thérapeutique recommandé pour la prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie hautement émétisante:
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Jour 1 |
Jour 2 |
Jour 3 |
Jour 4 |
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Ivemend |
150 mg i.v. |
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Dexaméthason** |
12 mg p.o. |
8 mg p.o. |
8 mg p.o. 2×/j |
8 mg p.o. 2×/j |
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Ondansétron |
Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage approprié |
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** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que les matins des jours 2 à 4. La dexaméthasone doit aussi être administrée le soir des jours 3 et 4. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.
Schéma thérapeutique recommandé pour la prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie modérément émétisante:
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Jour 1 |
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Ivemend |
150 mg i.v. |
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Dexaméthason** |
12 mg p.o. |
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Ondansétron*** |
2× 8 mg p.o. |
** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.
*** La première capsule de 8 mg d’ondansétron doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une deuxième capsule de 8 mg doit être administrée 8 heures après la première dose au jour 1.
Pour la reconstitution de la solution injectable, voir la section «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation».
Informations générales
Pour plus d’informations concernant l’administration simultanée d’Ivemend et de corticostéroïdes, voir sous «Interactions».
Lors d’une association avec d’autres antiémétiques, il convient de consulter l’information professionnelle de l’antiémétique en question.
Instructions spéciales pour la posologie
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ni même chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal et dialysés.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh 5-9). On ne dispose d’aucune donnée clinique chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
La dose ne doit pas être adaptée en fonction de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique ou de l’indice de masse corporelle (IMC).
Enfants et adolescents: la sécurité et l’efficacité d’Ivemend n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.
Contre-indications
Ivemend est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au fosaprépitant, à l’aprépitant, au polysorbate 80 ou à un autre excipient de la composition.
Ivemend ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride. L’inhibition en fonction de la dose de l’isoenzyme 3A4 du système du cytochrome P450 (CYP3A4) par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou d'engager le pronostic vital (voir sous «Interactions»).
Mises en garde et précautions
Le fosaprépitant étant rapidement transformé en aprépitant, qui inhibe le CYP3A4 en fonction de la dose, Ivemend doit être utilisé avec précaution chez des patients prenant en même temps des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4; certains chimiothérapeutiques sont métabolisés par le CYP3A4 (voir sous «Interactions»). Les agents chimiothérapeutiques avec métabolisme connu par le CYP3A4 sont le docétaxel, le paclitaxel, l’étoposide, l’irinotécan, l’ifosfamide, l’imatinib, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine. L’inhibition faible du CYP3A4 par le fosaprépitant pourrait entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées des médicaments utilisés en même temps (voir sous «Interactions»). Par conséquent, les agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution.
On a rapporté des cas isolés de réactions d’hypersensibilité de type immédiat - avec flushing, érythème et dyspnée – pendant la perfusion de fosaprépitant. Ces réactions d’hypersensibilité ont généralement été traitées par un arrêt de la perfusion et un traitement approprié. Une reprise de la perfusion n’est pas recommandée chez les patients présentant une telle réaction d’hypersensibilité.
L’administration simultanée de fosaprépitant et de warfarine peut entraîner une diminution cliniquement significative du temps de prothrombine (INR). Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début du traitement au fosaprépitant associé à chacun des cycles de la chimiothérapie (voir sous «Interactions»). Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’acénocoumarol et la phenprocoumone. Chez les patients sous traitement à long terme à l’acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine (INR) devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement au fosaprépitant (voir sous «Interactions»).
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration de fosaprépitant et pendant les 28 jours qui suivent. C'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées durant le traitement par le fosaprépitant et 2 mois après l'administration de fosaprépitant (voir sous «Interactions»).
L'administration simultanée de fosaprépitant et de dérivés de l'ergotamine, qui sont des substrats du CYP3A4, peut provoquer des élévations des taux plasmatiques de ces substances. En raison du risque potentiel d'une toxicité due à l'ergotamine, la prudence est donc de mise.
Ivemend ne doit jamais être injecté en bolus. Il doit toujours être administré dilué, sous forme de perfusion intraveineuse lente. Ivemend ne doit jamais être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Une légère thrombose au site de ponction a été observée lors de l’administration de doses élevées. Si des signes ou symptômes d’une irritation locale se manifestent, l’injection/perfusion doit être arrêtée et poursuivie dans une autre veine.
Interactions
Le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant. On peut donc supposer que les médicaments interagissant avec l’aprépitant oral le feront également avec le fosaprépitant. Les informations suivantes proviennent des données obtenues avec l’aprépitant oral ainsi qu’avec le fosaprépitant en association avec la dexaméthasone orale, le midazolam oral ou le diltiazem oral.
L’aprépitant est un substrat, un inhibiteur faible à modéré (en fonction de la dose) et un inducteur du CYP3A4. L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.
Ivemend 150 mg à une dose unique est un faible inhibiteur du CYP3A4.
Influence du fosaprépitant/aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
L’aprépitant en tant qu’inhibiteur faible à modéré du CYP3A4 et Ivemend 150 mg en tant que faible inhibiteur peuvent provoquer une élévation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments oraux utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4.
Le fosaprépitant ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride. L’inhibition en fonction de la dose du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou d'engager le pronostic vital (voir sous «Contre-indications»).
Il a été montré que l’aprépitant induit le métabolisme de la S(-)warfarine et du tolbutamide, tous deux métabolisés par le CYP2C9. L’administration simultanée de fosaprépitant et de ces médicaments ou d’autres substances connues pour être métabolisées par le CYP2C9, telles que la phénytoïne, peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de ces produits.
Le fosaprépitant ne semble pas interagir avec des médicaments qui sont des substrats pour le transport réalisé par la glycoprotéine P, comme une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre l'aprépitant oral et la digoxine l'a démontré.
Antagonistes 5-HT3: Lors d’études cliniques sur les interactions médicamenteuses, l’aprépitant administré selon un schéma thérapeutique avec 125 mg le jour 1 et 80 mg/jour les jours 2 et 3 n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron). Aucune étude n’a été réalisée avec le tropisétron.
Corticostéroïdes:
Dexaméthasone: En association avec une dose orale unique de 8 mg de dexaméthasone administrée les jours 1, 2 et 3, le fosaprépitant à dose unique de 150 mg administré par voie intraveineuse le jour 1 a entraîné, aux jours 1 et 2, une augmentation d’un facteur ~2 de l’AUC0-24h de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. En association avec une administration de fosaprépitant 150 mg i.v. le jour 1, la dose orale de dexaméthasone doit être réduite d’environ 50% les jours 1 et 2 afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire au fosaprépitant. Le schéma posologique recommandé inclut déjà cette réduction. (Voir sous «Posologie/mode d'emploi»).
Méthylprednisolone: L’aprépitant oral administré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 et 3) a augmenté l’AUC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, d’un facteur 1,3 au jour 1 et 2,5 au jour 3 (dose de méthylprednisolone 125 mg i.v. au jour 1 et 40 mg par voie orale aux jours 2 et 3).
Cytostatiques: Au cours d’essais cliniques, l’aprépitant oral a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l’étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n’ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou des autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec l'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques et ayant reçu des substrats du CYP3A4 comme le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l’ifosfamide, une prudence et un suivi particuliers s’imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d’autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n’ayant pas été examinés.
Docétaxel: La pharmacocinétique du docétaxel n'a pas été influencée par l’aprépitant oral (schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Vinorelbine: La pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été influencée par l’aprépitant oral (schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d’aprépitant oral au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu’aucun effet de l’aprépitant oral sur l’AUC de la warfarine R(+) ou (S-) n’ait été constaté au jour 3, la concentration minimale de la warfarine (S-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l’arrêt de l’emploi de l’aprépitant oral, et cette diminution était accompagnée d’une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement significative sur le plan clinique du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début du traitement au fosaprépitant associé à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d’interaction avec l’acénocoumarol et la phenprocoumone n’a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l’acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine (INR) devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement au fosaprépitant, et particulièrement aux jours 7 à 10.
Contraceptifs oraux: L’aprépitant, administré pendant 14 jours sous forme de capsule à la dose de 100 mg par jour en même temps qu’un contraceptif oral (35 µg d’éthinylestradiol et 1 mg de noréthistérone), a diminué l’AUC de l’éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthistérone de 8%. Ces modifications pharmacocinétiques ont été associées à des saignements de privation anormaux.
Au cours d'une autre étude, un contraceptif oral (éthinylestradiol et noréthindrone) a été pris quotidiennement pendant 21 jours, et l’aprépitant oral a été administré selon le schéma thérapeutique suivant: 125 mg au jour 8 et 80 mg par jour aux jours 9 et 10; ondansétron 32 mg i.v. au jour 8 et dexaméthasone 12 mg par voie orale au jour 8 et 8 mg par jour aux jours 9, 10 et 11. Au cours de l'étude, l’AUC de l’éthinylestradiol avait baissé de 19% au jour 10 et les concentrations minimales de l'éthinylestradiol avaient baissé jusqu’à 64% aux jours 9 à 21. Bien que l’aprépitant oral n’ait pas provoqué de modification de l’AUC de la noréthindrone au jour 10, une diminution des concentrations minimales de la noréthindrone pouvant aller jusqu’à 60% a été notée entre les jours 9 à 21.
L'efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer durant et 28 jours après un traitement au fosaprépitant. Durant et 2 mois après le traitement de fosaprépitant, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises.
Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide oral (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant l’aprépitant oral et aux jours 4, 8 et 15 après l’aprépitant oral administré à la dose standard (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3), l’AUC du tolbutamide baisse, par rapport à la valeur d’avant l’administration d’aprépitant oral, de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.
Midazolam: En association avec une dose orale unique de midazolam 2 mg les jours 1 et 4, le fosaprépitant 150 mg à dose unique intraveineuse administrée le jour 1 a provoqué une augmentation d’un facteur ~1,8 de l’AUC0-∞ du midazolam le jour 1 et n’a eu aucun effet (× 1,0) sur
