1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
AMMONAPS 940 mg/g granulado
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Fenilbutirato de sodio: 940 mg/g de granulado.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Granulado.
El granulado es blanquecino.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
AMMONAPS está indicado como terapia complementaria en el tratamiento prolongado de lostrastornos del ciclo de la urea que cursan con déficit de carbamoilfosfato-sintetasa, ornitina-transcarbamoilasa o argininosuccinato-sintetasa.Está indicado en pacientes con presentación neonatal (déficit enzimático completo que se manifiestaen los primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (déficitenzimático parcial que se manifiesta tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatíahiperamoniémica.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con AMMONAPS debería ser supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.
AMMONAPS granulado debe administrarse por vía oral (a lactantes y niños incapaces de deglutircomprimidos y a pacientes con disfagia) o a través de una gastrostomía o sonda nasogástrica.
La dosis diaria debe ajustarse de forma individual para cada paciente según su tolerancia a lasproteínas y la ingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo.
La dosis diaria total habitual de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:450-600 mg/kg/día en neonatos, lactantes y niños con un peso inferior a 20 kg·9,9-13,0 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, adolescentes y adultos.·No se ha confirmado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 g/día.
La dosis diaria total debe dividirse en cantidades iguales y administrarse con cada comida o biberón(p. ej., 4-6 veces al día en niños pequeños). Cuando se toma por vía oral, el granulado debe mezclarsecon alimentos sólidos (como puré de patata o compota de manzana) o con líquidos (como agua, zumode manzana, zumo de naranja o leches de inicio sin proteínas).
Se incluyen tres cucharillas de medida que dosifican 0,95 g, 2,9 g u 8,6 g de fenilbutirato de sodio. Sedebe agitar ligeramente el frasco antes de su uso.
Análisis terapéutico: las concentraciones plasmáticas de amoníaco, arginina, aminoácidos esenciales(especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas deben mantenerse
9dentro de los límites normales. La glutamina plasmática debe mantenerse en niveles inferiores a1.000 µmol/l.
Control nutricional: AMMONAPS debe combinarse con una restricción de proteínas en la dieta y, enalgunos casos, con complementos de aminoácidos esenciales y carnitina.
A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de carbamoilfosfato-sintetasa u ornitina-transcarbamoilasa de presentación neonatal se les deberá administrar un complemento de citrulina oarginina a una dosis de 0,17 g/kg/día o 3,8 g/m2/día.A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de argininosuccinato-sintetasa se les deberáadministrar un complemento de arginina a una dosis de 0,4-0,7 g/kg/día u 8,8-15,4 g/m2/día.
En caso de que esté indicado un complemento calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.
4.3 Contraindicaciones
Embarazo-Lactancia.-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.-
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
AMMONAPS granulado contiene 124 mg (5,4 mmol) de sodio por gramo de fenilbutirato de sodio,correspondientes a 2,5 g (108 mmol) de sodio por 20 g de fenilbutirato de sodio, que es la dosis diariamáxima. Por tanto, AMMONAPS debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva o insuficiencia renal grave, y en situaciones clínicas en las que exista retención de sodiocon edema.
Puesto que el metabolismo y excreción del fenilbutirato de sodio afecta al hígado y los riñones,AMMONAPS debe utilizarse con prudencia en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Durante el tratamiento, deberán controlarse los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renalde fenilacetilglutamina podría provocar una pérdida de potasio en la orina.
Incluso aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatía hiperamoniémicaaguda en algunos pacientes.
No se recomienda AMMONAPS para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que es una urgenciamédica.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La administración conjunta de probenecida puede afectar a la excreción renal del producto conjugadodel fenilbutirato de sodio.
Se han publicado informes según los cuales el haloperidol y el valproato provocan hiperamoniemia.Los corticosteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y porconsiguiente aumentar la concentración plasmática de amoníaco. Se aconseja un control más frecuentede las concentraciones plasmáticas de amoníaco cuando tengan que utilizarse estos fármacos.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:No se ha confirmado la seguridad de este medicamento para su uso en embarazadas. La eva luación delos estudios experimentales con animales ha demostrado la existencia de toxicidad para la funciónreproductora, es decir, efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto. La exposición prenatal decrías de rata al fenilacetato (el metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células
10piramidales corticales; las espinas dendríticas eran más largas y finas de lo normal y su número,reducido. Se desconoce la significación de estos datos en embarazadas; por consiguiente, el uso deAMMONAPS está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben adoptar medidas anticonceptivaseficaces.
Lactancia:Al administrar dosis altas de fenilacetato (190-474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, seobservó una disminución de la proliferación y un aumento de la pérdida de neuronas, así como unareducción de la mielina del SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo elnúmero de terminaciones nerviosas en funcionamiento en el cerebro, lo que provocó un retraso delcrecimiento cerebral. No se ha determinado si el fenilacetato se secreta en la leche materna humana,por lo que el uso de AMMONAPS está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En ensayos clínicos con AMMONAPS, el 56% de los pacientes experimentaron al menos unacontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionadoscon AMMONAPS.
Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo.A continuación se enumeran las reacciones adversas, por clasificación de órganos del sistema y porfrecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes(1/10), frecuentes (1/100, <1/10) y pocofrecuentes (1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo frecuencia.
Exploraciones complementariasFrecuentes: disminución del potasio, albúmina, proteínas totales y fosfato en sangre. Aumento de lafosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, cloro, fosfato y sodio en sangre. Aumento depeso.
Trastornos cardíacosFrecuentes: edemaPoco frecuentes: arritmia
Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, trombocitosisPoco frecuentes: anemia aplásica, equimosis
Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: síncope, cefalea
Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, disgeusiaPoco frecuentes: pancreatitis, úlcera gastroduodenal, hemorragia rectal, gastritis
Trastornos renales y urinariosFrecuentes: acidosis tubular renal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantema, olor cutáneo anormal
Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: acidosis metabólica, alcalosis, disminución del apetito
Trastornos del aparato reproductor y de la mamaMuy frecuentes: amenorrea, menstruación irregular
Trastornos psiquiátricosFrecuentes: depresión, irritabilidad
Se comunicó un caso probable de reacción tóxica a AMMONAPS (450 mg/kg/día) en una pacienteanoréxica de 18 años que padeció una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica,hipopotasiemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir ladosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final dieron lugar a la retirada deltratamiento.
4.9 Sobredosis
Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g(1.370 mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasiemia. Elpaciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.
Estos síntomas son compatibles con la acumulación de fenilacetato, que manifestó neurotoxicidadlimitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Lasmanifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos.Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación,deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.En el caso de sobredosificación, deberá retirarse el tratamiento e iniciarse medidas complementarias.La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: productos para el tracto alimentario y el metabolismo, códigoATC: A16A X03
El fenilbutirato de sodio es un profármaco y se metaboliza rápidamente en fenilacetato. El fenilacetatoes un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilación para formarfenilacetilglutamina, que se excreta a continuación por vía renal. En base molar, lafenilacetilglutamina es comparable a la urea (cada una contiene 2 moles de nitrógeno) y, porconsiguiente, proporciona un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno sobrante. Basándoseen estudios sobre la excreción de la fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de laurea, es posible calcular que, para cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producenentre 0,12 y 0,15 g de nitrógeno de fenilacetilglutamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodioreduce las concentraciones plasmáticas elevadas de amoníaco y glutamina en pacientes con trastornosdel ciclo de la urea. Es importante que el diagnóstico sea realizado precozmente y el tratamientoiniciado inmediatamente para mejorar la supervivencia y la respuesta clínica.
En el pasado, la presentación neonatal de los trastornos del ciclo de la urea resultaba mortal en lapráctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataba con diálisisperitoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de víasalternativas para la excreción del nitrógeno sobrante (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio yfenilacetato de sodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento deaminoácidos esenciales, la tasa de supervivencia en neonatos diagnosticados tras el nacimiento (perodurante el primer mes de vida) aumentó a casi un 80% y la mayoría de las muertes se produjerondurante un episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de
12aparición neonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.
En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios deencefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes,muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.
En pacientes con deficiencias de aparición tardía, incluidas las heterocigóticas para el déficit deornitina-transcarbamoilasa, que se repusieron de una encefalopatía hiperamoniémica y recibieron acontinuación tratamiento prolongado con fenilbutirato de sodio y una dieta con restricción deproteínas, la tasa de supervivencia fue del 98%. El CI de la mayoría de los pacientes eva luados seencontraba en el intervalo de medio a medio bajo/retraso mental límite. Su funcionamiento cognitivopermaneció relativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato.
No es probable que el tratamiento anule las alteraciones neurológicas preexistentes, y el deterioroneurológico puede continuar en algunos pacientes.
Puede ser necesaria la administración de por vida de AMMONAPS a menos que se opte por untransplante hepático ortotópico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Se sabe que el fenilbutirato se oxida convirtiéndose en fenilacetato, que se conjuga por vía enzimáticacon glutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas ysanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.
Las concentraciones plasmáticas y urinarias de fenilbutirato y sus metabolitos han sido obtenidas deadultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio y depacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis oralesúnicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado el destino delfenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras infusión intravenosa de fenilbutirato desodio (hasta 2 g/m2) o de fenilacetato.
AbsorciónEl fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras una dosis oral única de 5 g de fenilbutirato desodio, en forma de granulado, se detectan concentraciones plasmáticas apreciables de fenilbutirato15 minutos después de la toma. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima es de 1 hora yla media de dicha concentración máxima es de 195 µg/ml. Se calculó que la semivida de eliminaciónera de 0,8 horas.Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.
DistribuciónEl volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.
MetabolismoTras una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectanconcentraciones plasmáticas apreciables de fenilacetato y de fenilacetilglutamina 30 y 60 minutosdespués de la toma respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas esde 3,55 y 3,23 horas respectivamente, y la media de la concentración máxima es de 45,3 y 62,8 µg/mlrespectivamente. Se calculó que la semivida de eliminación era de 1,3 y 2,4 horas respectivamente.
Estudios con altas dosis intravenosas de fenilacetato mostraron una farmacocinética no linealcaracterizada por un metabolismo saturable en fenilacetilglutamina. La administración repetida defenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que seadministraron diversas dosis de fenilbutirato (300-650 mg/kg/día hasta 20 g/día) no pudo detectarseconcentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficienciahepática, la conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres
13(de cada seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral defenilbutirato de sodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticasmantenidas de fenilacetato que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera toma.
En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos para los parámetrosfarmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax alrededor de 30-50% mayores enmujeres), pero no de la fenilacetilglutamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato de sodioy a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.
ExcreciónAproximadamente el 80-100% del fármaco es excretado por los riñones en 24 horas como productoconjugado (fenilacetilglutamina).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El fenilbutirato de sodio ha dado resultados negativos en dos pruebas de mutagénesis, en concreto eltest de Ames y el test del micronúcleo. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no produjoningún efecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica.Los resultados del test del micronúcleo indican que se consideró que el fenilbutirato de sodio no habíaproducido ningún efecto clastogénico en ratas tratadas con dosis a niveles tóxicos o no tóxicos(examinadas 24 y 48 horas después de la administración de una dosis oral única de 878 a2.800 mg/kg). No se han realizado estudios de carcinogénesis ni de fertilidad con fenilbutirato desodio.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Estearato de magnesioSílice coloidal anhidra
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).Durante el período de validez, el paciente podrá conservar el producto por un período único de tresmeses a una temperatura que no supere los 25 ºC, tras lo cual deberá desecharse el producto.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos de HDPE con 266 g ó 532 g de granulado.Los tapones de los frascos poseen un dispositivo de seguridad para niños.Se incluyen tres cucharillas de medida con diferentes medidas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Se recomienda sacar del envase una cucharilla de medida colmada y pasarle por encima una superficieplana, como la hoja de un cuchillo. Así se obtendrán las dosis siguientes: medida pequeña 0,95 g,medida intermedia 2,9 g y medida grande 8,6 g de fenilbutirato de sodio.
En aquellos pacientes que precisen la administración por sonda, es posible disolver AMMONAPS enagua antes de usarlo (la solubilidad del fenilbutirato de sodio es de 5 g en 10 ml de agua comomáximo). Deberá tenerse en cuenta que la reconstitución del granulado normalmente produce unasuspensión lechosa de color blanco.Cuando sea necesario añadir AMMONAPS granulado a alimentos, agua u otros líquidos, esimportante que el producto se ingiera inmediatamente después de hacer la mezcla.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSuecia
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/99/120/003 (266 g de granulado)EU/1/99/120/004 (532 g de granulado)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 8/12/1999Fecha de la última renovación: 8/12/2004
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLEDE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Bioglan AB, Borrgatan 31, SE-211 24 Malmö, Suecia
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).
· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
No procede.
ANEXO III
ETIQUETAO Y PROSPECTO
18A. ETIQUETADO
19INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO