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AMMONAPS 500MG 250COMPRIMIDOS
SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
AMMONAPS 500 mg comprimidos
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 500 mg de fenilbutirato de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Los comprimidos son blanquecinos, ovalados y grabados con "UCY 500".
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
AMMONAPS está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento crónico de las patologías pordeficiencias congénitas de enzimas del ciclo de la urea, que cursan con déficit de carbamoil-fosfato-sintetasa, ornitina-transcarbamoilasa o arginina-succinato-sintetasa.Está indicado en pacientes con presentación neonatal (deficiencia enzimática completa que aparece enlos primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (deficienciaenzimática parcial que aparece tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatíahiperamoniémica.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con AMMONAPS debe estar supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.
El uso de AMMONAPS comprimidos está indicado en adultos y niños capaces de deglutircomprimidos. AMMONAPS se presenta asimismo en forma de granulado para lactantes, niños que nopueden deglutir los comprimidos y para pacientes con disfagia.
La dosis diaria debe ser ajustada individualmente en función de la tolerancia a las proteínas y laingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo.
La dosis diaria normal de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:· 450-600 mg/kg/día en niños con un peso inferior a 20 kg9,9-13,0 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, adolescentes y adultos.·No se han establecido la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 g/día (40 comprimidos).
La dosis diaria total debe dividirse en tres tomas iguales, administradas coincidiendo con cada comida(p. ej., tres veces al día). Los comprimidos de AMMONAPS deben tomarse con abundante agua.
Monitorización terapéutica: las concentraciones plasmáticas de amonio, arginina, aminoácidosesenciales (especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas debenmantenerse dentro de los límites de la normalidad. La glutamina plasmática debe mantenerse enniveles inferiores a 1.000 micromol/l.
2Control nutricional: el tratamiento con AMMONAPS debe combinarse con una restricción deproteínas en la dieta y, en algunos casos, con complementos de aminoácidos esenciales y carnitina.
Se requieren complementos de citrulina o arginina en pacientes con una deficiencia de presentaciónneonatal de carbamoilfosfato-sintetasa o de ornitina transcarbamilasa, con una dosis de 0,17 g/kg/díaen niños con un peso inferior a 20 kg o bien 3,8 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, enadolescentes y adultos.Se requiere un complemento de arginina en pacientes con una deficiencia de arginina-succinato-sintetasa, con una dosis de 0,4 - 0,7 g/kg/día o bien 8,8 - 15,4 g/m2/día.
En caso de que esté indicado un complemento calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.
4.3 Contraindicaciones
Embarazo-Lactancia-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.-
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
AMMONAPS comprimidos no debe utilizarse en pacientes con disfagia debido al posible riesgo deulceración esofágica si los comprimidos no llegan con rápidez al estómago.
Cada comprimido de AMMONAPS contiene 62 mg (2,7 mmol) de sodio, correspondientes a 2,5 g(108 mmol) de sodio por cada 20 g de fenilbutirato de sodio, que es la dosis diaria máxima. Por tanto,AMMONAPS debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva oinsuficiencia renal grave, y en caso de retención de sodio y edema.
Puesto que el metabolismo y excreción del fenilbutirato de sodio dependen de al hígado y los riñones,AMMONAPS debe utilizarse con prudencia en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Durante el tratamiento, deben monitorizar los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renal defenilacetilglutamina podría provocar una pérdida de potasio por orina.
Incluso bajo aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatíahiperamoniémica aguda en algunos pacientes.
No se recomienda AMMONAPS para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que se considerauna urgencia médica.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La administración conjunta de probenecid puede afectar a la excreción renal del metabolito conjugadodel fenilbutirato de sodio.
Se ha descrito la inducción de hiperamoniemia por haloperidol y valproato. Los corticosteroidespueden dar lugar al catabolismo proteico en el organismo y por consiguiente aumentar los nivelesplasmáticos de amonio. Se aconseja una monitorización más frecuente de los niveles plasmáticos deamonio cuando tengan que utilizarse de forma concomitante estos medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:No se ha establecido la seguridad del uso este medicamento en embarazadas. La eva luación de losestudios experimentales con animales ha demostrado la existencia de toxicidad sobre la reproducción,es decir, efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto. La exposición prenatal de crías de rata alfenilacetato (el metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células piramidales
3corticales; las terminaciones dendríticas eran más largas y finas de lo normal y su número, reducido.Se desconoce la relevancia de estos datos para embarazadas; por consiguiente, el uso de AMMONAPSestá contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben adoptar medidas anticonceptivaseficaces.
Lactancia:Al administrar dosis altas de fenilacetato (190-474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, seobservó una disminución de la proliferación y un aumento de la pérdida de neuronas, así como unareducción de la mielina del SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo elnúmero de terminaciones nerviosas funcionales en el cerebro, lo que provocó un retraso delcrecimiento cerebral. No se ha determinado si el fenilacetato se secreta en la leche humana, por lo queel uso de AMMONAPS está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En ensayos clínicos con AMMONAPS, el 56% de los pacientes experimentaron al menos unacontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionadoscon AMMONAPS.
Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo. Acontinuación se enumeran las reacciones adversas, según la clasificación por órganos / sistemas y porfrecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10) ypoco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente degravedad dentro de cada intervalo frecuencia.
Exploraciones complementariasFrecuentes: disminución de potasio, albúmina, proteínas totales y fosfato en sangre. Aumento defosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, cloro, fosfato y sodio en sangre. Aumento depeso.
Trastornos cardíacosFrecuentes: edemaPoco frecuentes: arritmia
Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, trombocitosisPoco frecuentes: anemia aplásica, equimosis
Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: síncope, cefalea
Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, disgeusiaPoco frecuentes: pancreatitis, úlcera gastroduodenal, hemorragia rectal, gastritis
Trastornos renales y urinariosFrecuentes: acidosis tubular renal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantema, olor cutáneo anormal
Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: acidosis metabólica, alcalosis, disminución del apetito
Trastornos del aparato reproductor y de la mamaMuy frecuentes: amenorrea, menstruación irregular
Trastornos psiquiátricosFrecuentes: depresión, irritabilidad
Se notificó un caso probable de reacción tóxica a AMMONAPS (450 mg/kg/día) en una pacienteanoréxica de 18 años que desarrolló una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica,hipopotasiemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir ladosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final llevaron a interrumpir eltratamiento.
4.9 Sobredosis
Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g(1.370 mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasemia. Elpaciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.
Estos síntomas son consistentes con la acumulación de fenilacetato, que resultó en neurotoxicidadlimitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Lasmanifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos.Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación,deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.En caso de sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento e iniciarse medidas de soporte. Lahemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: productos varios para el tracto alimentario y metabolismo, código ATC:A16A X03
El fenilbutirato de sodio es un profármaco que se metaboliza rápidamente a fenilacetato. Elfenilacetato es un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilaciónpara formar fenilacetilglutamina, que se excreta a continuación por vía renal. La fenilacetilglutaminaes comparable a la urea en que contiene 2 moles de nitrógeno por mol de base, por lo que puedeconstituir un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno. Basándose en estudios sobre laexcreción de la fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible calcularque, a partir de cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producen entre 0,12 y 0,15 g denitrógeno en la fenilacetilglutamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodio reduce lasconcentraciones plasmáticas elevadas de amonio y glutamina en pacientes con trastornos del ciclo dela urea. Es importante que el diagnóstico sea precoz y el tratamiento se inicie inmediatamente paramejorar la supervivencia y los resultados clínicos.
En el pasado, los trastornos del ciclo de la urea de presentación neonatal resultaban mortales en lapráctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataban con diálisisperitoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de víasalternativas para la excreción del nitrógeno (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio y fenilacetato desodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento de aminoácidosesenciales, la tasa de supervivencia en neonatos diagnosticados tras el nacimiento (pero durante elprimer mes de vida) ha aumentado a casi un 80% y la mayoría de las muertes se producen durante un
5episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de presentaciónneonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.
En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios deencefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes,muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.
En pacientes con deficiencias de presentación tardía, incluyendo las mujeres heterocigotas para ladeficiencia de ornitina-transcarbamilasa, después de recuperarse de una encefalopatíahiperamoniémica recibieron tratamiento prolongado con fenilbutirato de sodio y una dieta conrestricción de proteínas, la tasa de supervivencia fue del 98%. El coeficiente intelectual (CI) de lamayoría de los pacientes eva luados se encontraba en el rango entre la media o por debajo de lamediahasta el límite del retraso mental (borderline). Su funcionamiento cognitivo permaneciórelativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato.
No es probable que con el tratamiento reviertan las alteraciones neurológicas preexistentes, y eldeterioro neurológico puede incluso continuar en ciertos algunos pacientes.
Puede ser necesaria la administración de por vida de AMMONAPS a menos que se opte por untransplante hepático ortotópico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Se sabe que el fenilbutirato se oxida a fenilacetato, que a su vez se conjuga por vía enzimática conglutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas ysanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.
Los datos de concentraciones en plasma y en orina del fenilbutirato y sus metabolitos se han obtenidode adultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio y depacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis oralesúnicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado la distribucióndel fenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras la perfusión intravenosa defenilbutirato de sodio (hasta 2 g/m2) o de fenilacetato.
AbsorciónEl fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras la administración oral, en forma decomprimidos, de una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, se detectan concentracionesplasmáticas cuantificables de fenilbutirato 15 minutos después de la toma. El tiempo medio paraalcanzar la concentración máxima es de 1,35 horas y la media de dicha concentración máxima es de218 µg/ml. La semivida de eliminación se ha estimado en 0,8 horas.Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.
DistribuciónEl volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.
MetabolismoTras administración oral, en forma de comprimidos, de una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodiose detectan concentraciones plasmáticas cuantificables de fenilacetato y de fenilacetilglutamina 30 y60 minutos después de la toma, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentracionesmáximas es de 3,74 y 3,43 horas, respectivamente, y la media de la concentración máxima es de 48,5y 68,5 µg/ml, respectivamente. La semivida de eliminación se ha estimado en 1,2 y 2,4 horas,respectivamente.
Estudios con dosis altas de fenilacetato administradas por vía intravenosa mostraron unafarmacocinética no lineal caracterizada por la saturación del metabolismo a fenilacetilglutamina. Laadministración repetida de fenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que se
6administraron varias dosis de fenilbutirato (300-650 mg/kg/día hasta 20 g/día) no pudo detectarseconcentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficienciahepática, la conversión de fenilacetato a fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres(de seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral de fenilbutirato desodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticas constantes defenilacetato, que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera dosis.
En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos en los parámetrosfarmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax aproximadamente 30-50% mayoresen mujeres), pero no de la fenilacetilglutamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato desodio y a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.
ExcreciónAproximadamente el 80-100% del fármaco se excreta por los riñones en 24 horas como metabolitoconjugado (fenilacetil-glutamina).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El fenilbutirato de sodio ha dado resultados negativos en dos pruebas de mutagenicidad, los ensayosde Ames y de micronúcleos. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no produjo ningúnefecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica.Los resultados del test de micronúcleos indican que el fenilbutirato de sodio no había producidoningún efecto clastogénico en ratas tratadas con dosis a niveles tóxicos o no tóxicos (examinadas 24 y48 horas después de la administración de una dosis oral única de 878 a 2.800 mg/kg). No se hanrealizado estudios de carcinogenicidad ni de fertilidad con fenilbutirato de sodio.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Celulosa microcristalinaEstearato de magnesioSílice coloidal anhidra
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30 °C
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos de HDPE con 250 ó 500 comprimidos.Los tapones de los frascos poseen un dispositivo de seguridad para niños.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSuecia
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/99/120/001 (250 comprimidos)EU/1/99/120/002 (500 comprimidos)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 8/12/1999Fecha de la última renovación: 8/12/2004
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. |
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