AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.

Hilfsstoff: L-Arginin.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Infusionslösung, 1 Durchstechflasche enthält 600 mg Ceftaroline fosamil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinforo ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten (≥18 Jahre alt) mit den folgenden Infektionen, die nachweislich durch ausgewiesene empfindliche Bakterien verursacht wurden bzw. für die der starke Verdacht auf Verursachung durch diese Bakterien besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):

• Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (Complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
• Ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia; CAP)

Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollen diese bei der Modifizierung der initialen empirischen Therapie berücksichtig werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz. Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zinforo im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von diabetischen und arteriellen Fussulzera, Verbrennungen sowie bei Pneumonien, die durch MRSA versursacht worden sind.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Zinforo bei Patienten ≥18 Jahren beträgt 600 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Die Behandlungsdauer sollte sich nach der Art der zu behandelnden Infektion sowie deren Schweregrad und nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten.

Nachfolgend die empfohlene Dosierung und Anwendung nach Art der Infektion:

Infektion	Dosierung	Häufigkeit	Infusionsdauer (Minuten)	Empfohlene Dauer der antimikrobiellen Behandlung
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)	600 mg	alle 12 Stunden	60	5‑14 Tage
Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)	600 mg	alle 12 Stunden	60	5‑7 Tage

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion werden die folgenden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»):

Geschätzte Kreatinin-Clearancea (ml/min)	Empfohlenes Dosierungsregime
>30 bis ≤50	400 mg intravenös (über 60 Minuten) alle 12 Stunden
≥15 bis ≤30	300 mg intravenös (über 60 Minuten) alle 12 Stunden
Terminale Niereninsuffizienz (endstage renal disease, ESRD), einschliesslich Hämodialyseb	200 mg intravenös (über 60 Minuten) alle 12 Stunden

^a berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel

^b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird nicht für erforderlich gehalten (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind keine Daten verfügbar.

Zubereitung der Infusionslösung und Kompatibilität

Siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika aus der Klasse der Cephalosporine.

Sofortige und starke Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem anderen Typ Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame (z.B. Penicilline oder Carbapeneme).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Betalaktam-Antibiotika können auch gegenüber Ceftaroline fosamil überempfindlich sein. Vor dem Beginn einer Therapie mit Zinforo sollte der Patient sorgfältig nach vorherigen Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika befragt werden. Falls aus der Vorgeschichte des Patienten eine sofortige und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. eine anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame bekannt ist, sollte Ceftaroline fosamil nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Sollte es zu einer schweren allergischen Reaktion kommen, ist das Arzneimittel abzusetzen, zudem sind geeignete Massnahmen einzuleiten.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe

Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftaroline fosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In solchen Fällen sollten ein Absetzen der Therapie mit Zinforo sowie ein Einleiten unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.

Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden

In toxikologischen Studien mit Ceftaroline ist es unter Dosen, die dem 7-25fachen der humanen C_max–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen gekommen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.

Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potenzielles Risiko einer hämolytischen Anämie

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion bei Patienten unter Zinforo belief sich in den gepoolten Phase-III-Studien (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 10,7%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32,3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥15 bis ≤50 ml/min) und ESRD (end-stage renal disease – terminale Niereninsuffizienz) einschliesslich Patienten unter Hämodialyse sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nichtempfindliche Organismen

Wie auch bei anderen Antibiotika können sich Superinfektionen entwickeln.

Limitation der klinischen Daten

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie mit Ceftaroline keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrunde liegender Lungenerkrankung, Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen mit Ceftaroline keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis, perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Mit Ceftaroline wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.

Das Interaktionspotenzial von Ceftaroline mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme verstoffwechselt werden, dürfte gering sein, da Ceftaroline in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftaroline wird in vitro nicht über P450-Enzyme verstoffwechselt; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftaroline.

In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie zum Beispiel Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch bedeutsam zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftaroline bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftaroline fosamil in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf reproduktive Toxizität. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf das Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurde beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceftaroline beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übergehen, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Es wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1‘305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).

Die Inzidenz von unter Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftaroline-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45,7% bzw. 46,7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftaroline aufgetreten sind, bestanden in Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz und waren allgemein leicht bis mittelstark ausgeprägt.

Zusätzliche Phase-III-Studien

Eine Studie in Asien mit 381 erwachsenen CAP-Patienten, die mit Zinforo (600 mg gegeben über 60 Minuten alle 12 Stunden) behandelt wurden, hat gezeigt, dass das Sicherheitsprofil von Zinforo bei diesen Patienten dem ähnlich ist, welches in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP beobachtet wurde.

Eine weitere Studie (COVERS) wurde in 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg während 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil ist dem der andern gepoolten Phase-III-Studien ähnlich, mit der Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlag in asiatischen Patienten (siehe untenstehende Liste; sehr häufig: 18,5%) und einer höheren Inzidenz einer DAGT-Serokonversion (siehe Kapitel Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Zinforo beobachtet. Diese werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Clostridium difficile Colitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.

Selten: Agranulocytose

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: erhöhte Transaminasen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: (in asiatischen Populationen) Hautausschlag (18,5%).

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Urticaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Kreatininspiegel im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, Reaktionen am Infusionsort (Erythem, Phlebitis, Schmerzen).

Untersuchungen

Sehr häufig: positiver direkter Coombs-Test (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: erhöhte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert, erhöhte INR.

Überdosierung

Eine relative Überdosierung kann insbesondere bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung vorkommen. Die begrenzten Daten über Patienten, die höhere Dosen von Zinforo als die empfohlenen Dosen erhalten haben, lassen ähnliche unerwünschte Wirkungen erkennen wie bei Patienten, die die empfohlenen Dosen erhalten haben. In solchen Fällen sollte sich die Behandlung nach der örtlichen medizinischen Standardpraxis richten.

Ceftaroline kann durch Hämodialyse entfernt werden. Über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74% der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DI02

Wirkungsmechanismus/pharmakodynamische Eigenschaften

Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Ceftaroline ist aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ebenfalls aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).

Wie auch für andere Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitanteil oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des für die Infektion verantwortlichen Organismus innerhalb des Dosierungszeitraumes (%T > MHK) am besten mit der antimikrobiellen Aktivität von Ceftaroline korreliert.

Resistenzmechanismus

Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.

Interaktion mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln

In-vitro-Studien haben keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen gezeigt, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).

Empfindlichkeitsprüfung

Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) vorgeschlagenen Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung sind im Folgenden aufgelistet:

Erreger	Grenzwerte für die MHK (mg/l)
	empfindlich (≤S)	resistent (R>)
Staphylococcus aureus	1	1
Streptococcus pneumoniae	0.25	0.25
Streptococcus Gruppen A, B, C, G	Anmerkung1	Anmerkung1
Haemophilus influenzae	0.03	0.03
Enterobacteriaceae	0.5	0.5
Grenzwerte ohne Bezug zu einer Spezies2	0.5	0.5

Anmerkungen:

¹ Empfindlichkeit abzuleiten aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillinen.

² Basierend auf dem PK/PD-Zielwert für gramnegative Erreger.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Informationen zur örtlichen Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Wenn nötig, sollte Expertenrat eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz die Nützlichkeit des Wirkstoffs zweifelhaft erscheinen lässt.

Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den örtlichen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene

Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftaroline waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

Grampositive Mikroorganismen

• Staphylococcus aureus (einschliesslich Methicillin-resistenter Stämme)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Gramnegative Mikroorganismen

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Ambulant erworbene Pneumonie

Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Die Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht begründet werden.

Grampositive Mikroorganismen

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)

Gramnegative Mikroorganismen

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Pathogene

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

• Peptostreptococcus species

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

• Fusobacterium species

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei cSSTI wurde in 2 identischen Phase-III-Studien (CANVAS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Vancomycin plus Aztreonam verglichen wurde.

Insgesamt wurden 1396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10-tägige Behandlung erhielt.

Die modifizierte Intent-to-treat-(MITT-)Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels derjenigen Behandlungsgruppe, der sie zurandomisiert waren, erhalten hatten. Der klinisch auswertbaren (CE-)Population gehörten alle Patienten der MITT-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITT-Populationen, siehe nachfolgende Tabelle.

Tabelle 1: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Visite für die cSSTI-Studien (CE- und MITT- Populationen) nach 5-21 Behandlungstagen

	Zinforo n/N (%)	Vancomycin + Aztreonam n/N (%)	Behandlungsunterschied (95%-KI)
CANVAS 1
CE	288/316 (91,1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6; 2,1)
MITT	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2; 6,2)
CANVAS 2
CE	271/294 (92,2)	296/292 (92,1)	0,1 (-4,4; 4,5)
MITT	291/342 (85,1)	289/338 (85,5)	-0,4 (-5,8; 5,0)

Das klinische Ansprechen bei der TOC Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend präsentiert.

Tabelle 2: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit cSSTI (Daten der 2 integrierten Phase-III-Studien)

Erreger	Zinforo n/N (%)	Vancomycin+ Aztreonam n/N (%)
Grampositive Erreger	402/431 (93.3.)	397/422 (94.1)
Staphylococcus aureus	352/378 (93,1)	336/356 (94,4)
MSSA (methicillin-empfindliche Stämme)	212/228 (93,0)	225/238 (94,5)
MRSA (methicillin-resistente Stämme)	142/152 (93,4)	115/122 (94,3)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100)	56/58 (96,6)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5)	18/18 (100)
Streptococcus dysgalactiae	13/13 (100)	15/16 (93,8)
Streptococcus-anginosus-Gruppea	12/13 (92,3)	15/16 (93,8)
Gramnegative Erreger	84/95 (88,4)	90/94 (95,7)
Escherichia coli	20/21 (95,2)	19/21 (90,5)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83,3)	6/6 (100,0)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94,4)	13/14 (92,9)
Morganella morganii	11/12 (91,7)	5/6 (83,3)

^a einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei CAP wurde in 2 Phase-III-Studien (FOCUS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Ceftriaxon verglichen wurde.

Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftaroline und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS, 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und Funktionsbeeinträchtigung der Niere (~50%; CrCl ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.

Die modifizierte Intent-to-treat-Population für die Wirksamkeit (MITTE) umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels der Behandlungsgruppe, der sie zurandomisiert waren, erhalten hatten und den PORT Risikoklassen III oder IV angehörten. Der klinisch auswertbaren (CE)-Population gehörten alle Patienten der MITTE-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITTE-Populationen, siehe nachfolgende Tabelle.

Tabelle 3: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Visite aus den 2 Phase-III-Studien in CAP nach 5-7 Behandlungstagen

	Zinforo n/N (%)	Ceftriaxon n/N (%)	Behandlungsunterschied (95%-Konfidenzintervall)
FOCUS 1
CE	194/224 (86,6)	183/234 (78,2)	8,4 (1,4; 15,4)
MITTE	244/291 (83,8)	233/300 (77,7)	6,2 (-0,2; 12,6)
FOCUS 2
CE	193/235 (82,1)	166/215 (77,2)	4,9 (-2,5; 12,5)
MITTE	235/289 (81,3)	206/273 (75,5)	5,9 (-1,0; 12,7)

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend aufgeführt:

Tabelle 4: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus 2 integrierten Phase-III-Studien)

Erreger	Zinforo n/N (%)	Ceftriaxon n/N (%)
Grampositive Erreger
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7)	41/59 (69,5)
Staphylococcus aureus (nur methicillin-empfindliche Stämme)	18/25 (72,0)	14/25 (56,0)
Gramnegative Erreger
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3)	17/20 (85,0)
Haemophilus parainfluenzae	16/16 (100,0)	15/17 (88,2)
Escherichia coli	10/12 (83,3)	9/12 (75,0)
Klebsiella pneumoniae	13/13 (100,0)	10/12 (83,3)

Zusätzlich wurden in Asien in einer randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studie total 771 Erwachsene mit der Diagnose einer CAP eingeschlossen, bei welcher Zinforo (600 mg i.v. verabreicht über 60 Minuten alle 12 Stunden) mit Ceftriaxon (2 g i.v. verabreicht über 30 Minuten alle 24 Stunden) verglichen wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage. Der primäre Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit der klinischen Heilungsrate der Ceftaroline-Behandlung im Vergleich zur Ceftriaxon-Behandlung bei der TOC-Visite in der CE-Population erwachsener hospitalisierter Patienten mit CAP (untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls für die Differenz in der Ansprechrate [Ceftaroline - Ceftriaxon] grösser als -10%).

Die Nicht-Unterlegenheit von Ceftaroline 600 mg im Vergleich zu Ceftriaxon 2 g wurde sowohl in den CE wie auch MITT Populationen nachgewiesen (Tabellen 5 und 6). Basierend auf den vorher festgelegten Kriterien (untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls für die Differenz in der Ansprechrate grösser als 0%) konnte auch die Überlegenheit von Ceftaroline 600 mg im Vergleich zu Ceftriaxon 2 g bei erwachsenen Patienten mit PORT Risikoklasse III /IV CAP in Asien gezeigt werden.

Tabelle 5: Klinisches Ansprechen bei der TOC-Visite - Non-inferiority (CE Population)

Klinisches Ansprechen	Anzahl (%) Patienten
	Ceftaroline (N=258)	Ceftriaxon (N=240)	Differenz	95% CI für Differenz
Klinische Heilung	217 (84,1)	178 (74,2)	9,9	(2,8; 17,1)
Klinisches Versagen	41 (15,9)	62 (25,8)

Tabelle 6: Klinisches Ansprechen bei der TOC-Visite (MITT Population)

Population	Klinisches Ansprechen	Ceftaroline n (%)	Ceftriaxon n (%)	Differenz	95% CI der Differenz
MITT	n	381	382
	Klinisches Ansprechen	305 (80,1)	256 (67,0)	13	(6,8; 19,2)
	Klinisches Versagen	53 (13,9)	91 (23,8)
	Nicht ermittelbar	23 (6,0)	35 (9,2)

Tabelle 7: Klinische Heilungsraten nach Infektionserreger der mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus der asiatischen CAP Studie)

Infektionserreger	Zinforo n/N (%)	Ceftriaxon n/N (%)
Gram-positive Erreger
Streptococcus pneumoniae	19/22 (86,4)	13/15 (86,7)
Staphylococcus aureus (nur methicillin-empfindliche Stämme)	4/4 (100,0)	2/4 (50,0)
Gram-negative Erreger
Haemophilus influenzae	11/12 (91,7)	6/7 (85,7)
Haemophilus parainfluenzae	0/0	4/6 (66,7)
Escherichia coli	3/3 (100,0)	5/6 (83,3)
Klebsiella pneumoniae	11/14 (78,6)	12/16 (75,0)

Pharmakokinetik

Die C_max und AUC von Ceftaroline steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftaroline beobachtet.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Ceftaroline ist gering (rund 20%), und es findet keine Verteilung von Ceftaroline in die Erythrozyten statt. Das mediane Distributionsvolumen von Ceftaroline im Steady-State belief sich bei gesunden erwachsenen Männern nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil auf 20,3 l, ähnlich dem Volumen von extrazellulärer Flüssigkeit.

Metabolismus

Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.

In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftaroline festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftaroline nicht durch hepatische P450-Enzyme verstoffwechselt wird.

Elimination

Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien weisen darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftaroline bei gesunden Erwachsenen liegt bei ungefähr 2,5 Stunden.

Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin, und 6% in den Faeces wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥15 bis ≤50 ml/min) und ESRD (end-stage renal disease – terminale Niereninsuffizienz) einschliesslich Patienten unter Hämodialyse sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftaroline scheinbar keine bedeutende Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftaroline bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein. Daher wird bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion keine Anpassung der Dosierung empfohlen.

Ältere Patienten

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Zinforo fiel die Pharmakokinetik von Ceftaroline bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18‑45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC_0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war. Eine Anpassung der Dosis von Zinforo ist bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/min nicht erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinforo wurden bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Ceftaroline fiel bei Männern und Frauen vergleichbar aus. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Bei Affen und Ratten war in erster Linie die Niere das Zielorgan toxischer Wirkungen. Histopathologische Befunde beinhalteten Pigmentablagerungen und Entzündungen des tubulären Epithels. Die renalen Veränderungen waren nicht reversibel, ihre Ausprägung war jedoch nach einer 4-wöchigen Erholungsphase zurückgegangen.

Im Rahmen von Studien mit Einmal- und Mehrfachgabe an Ratten und Affen wurden bei relativ hohen Expositionen (≥7-faches der geschätzten C_max nach Gabe von 600 mg zweimal täglich) Konvulsionen beobachtet.

Weitere bedeutende toxikologische Befunde bei Ratten und Affen bestanden in histopathologischen Veränderungen von Blase und Milz.

Genotoxizität

Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien mit trächtigen Kaninchen zeigte sich, unter Expositionen entsprechend einer Dosis von 600 mg zweimal täglich beim Menschen, eine erhöhte fetale Inzidenz einer Fehlstellung der alae ossis hyoidei, einer häufigen Skelettveränderung bei Kaninchenfeten. Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung und Fertilität beobachtet. Leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Rekonstitution

Die Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung sollte sofort zur Zubereitung der i.v.-Infusion verwendet werden.

Nach der Verdünnung

Sobald die Infusionslösung mit einem der aufgelisteten Verdünnungsmittel zubereitet ist, sollte diese innerhalb von 6 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8 °C Lagerung für bis zu 24 Stunden nachgewiesen. Sobald die verdünnte Lösung aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss diese bei Raumtemperatur innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel siehe oben unter «Haltbarkeit».

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist korrekt zu entsorgen.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, und die resultierende rekonstituierte Lösung ist anschliessend unmittelbar vor der Verwendung zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung ist blassgelb und frei von Partikeln.

Die Zubereitung und Verabreichung der Lösung sollten unter aseptischen Standardtechniken erfolgen.

Das Zinforo-Pulver sollte mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die resultierende Lösung ist zu schütteln, bevor sie in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit entweder

• Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) oder
• Dextrose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) oder
• Natriumchlorid- und Dextrose-Injektionslösung (4,5 mg/ml [0,45%] Natriumchlorid und 25 mg/ml [2,5%] Dextrose) oder
• Ringerlactatlösung gegeben wird.

Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Ein Milliliter der rekonstituierten Lösung enthält 30 mg Ceftaroline fosamil.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zulassungsnummer

62672 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

November 2016.

Packungen

	Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
ZINFORO Trockensub 600 mg i.v.	Durchstechflasche 10 Stk		A