Zelboraf®威罗菲尼片

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Composition

Principe actif: Vemurafenibum.

Excipients: Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 240 mg de vémurafénib (coprécipité de vémurafénib et succinate d'acétate d'hypromellose).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients souffrant de mélanome non résécable ou métastatique à gène BRAF porteur de la mutation V600.

Posologie/Mode d’emploi

Seuls les patients porteurs d'une mutation BRAF V600, identifiée à l'aide d'un test validé, peuvent être traités par le vémurafénib.

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 960 mg (quatre comprimés à 240 mg) deux fois par jour. La première dose doit être prise le matin. La seconde dose doit être prise le soir, environ 12 heures après la première dose. Les deux doses doivent être prises soit une heure avant, soit deux heures après un repas. La biodisponibilité lors de la consommation d'aliments n'ayant pas été suffisamment évaluée à ce jour, ces horaires doivent être strictement respectés.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent être ni mâchés, ni écrasés.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci peut être prise jusqu'à quatre heures avant la prise de la dose suivante, afin de maintenir le schéma thérapeutique biquotidien. Il ne faut pas prendre deux doses au même moment.

Vomissements

En cas de vomissements après l'utilisation de vémurafénib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire du médicament, mais poursuivre le traitement comme d'habitude.

Ajustements posologiques

Une réduction passagère de la dose, une interruption temporaire du traitement ou son arrêt définitif peuvent s'avérer nécessaires en cas d'effets indésirables ou d'allongement de l'intervalle QT.

Il faut tenir compte de la longue demi-vie d'élimination du vémurafénib. En cas d'effets indésirables graves, penser à la possibilité d'augmenter l'élimination en administrant du charbon activé.

Le traitement doit être interrompu en cas de toxicité de grade 2 intolérable ou de toxicité de grade 3. Lorsqu'un grade 0-1 est à nouveau atteint, le traitement doit être poursuivi à la dose de 720 mg deux fois par jour. En cas de réapparition des effets toxiques, le traitement doit être interrompu puis poursuivi à la dose de 480 mg deux fois par jour. Le traitement doit être arrêté en cas d'apparition pour la troisième fois d'une toxicité de grade 2 intolérable/grade 3, ainsi qu'en cas d'apparition d'une toxicité quelconque de grade 4.

Des ajustements posologiques ou une interruption du traitement ne sont pas recommandés en case de survenue de carcinomes spinocellulaires cutanés. Des réductions de la dose à une dose inférieure à 480 mg deux fois par jour ne sont pas recommandées.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Zelboraf pour les enfants et les adolescents (<18 ans) n'ont pas été évaluées.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de Zelboraf pour les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été évaluées.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de Zelboraf pour les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été évaluées.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Carcinome spinocellulaire cutané

Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par le vémurafénib a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.

À l'issue du traitement par le vémurafénib, une surveillance des patients s'impose pendant au moins six mois ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anticancéreux, afin de déceler la survenue de tumeurs cutanées. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin toute modification cutanée, notamment une éruption cutanée et une photosensibilité.

Carcinome spinocellulaire non cutané

Des cas de carcinome spinocellulaire non cutané ont été rapportés chez des patients ayant reçu Zelboraf. Un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement et tous les trois mois au cours du traitement. En outre, une tomodensitométrie du thorax doit être réalisée chez tous les patients avant le début du traitement et tous les six mois au cours du traitement. Des examens pelviens (chez les femmes) et des examens de la région anale sont recommandés avant le traitement et à la fin du traitement, ou en cas d'indication clinique.

Les examens de contrôle visant à détecter l'apparition d'un carcinome spinocellulaire non cutané doit être poursuivis jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par le vémurafénib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.

Toute anomalie doit faire l'objet d'une évaluation plus approfondie selon l'indication clinique.

Nouveau mélanome primitif

De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les études cliniques. Ces cas ont été traités par exérèse et les patients ont poursuivi le traitement sans ajustement posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour le carcinome spinocellulaire cutané.

Autres tumeurs malignes

En raison de son mécanisme d'action, le vémurafénib peut entraîner la progression d'affections cancéreuses avec des mutations du gène RAS. Le vémurafénib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant actuellement ou ayant présenté une affection cancéreuse avec mutation du gène RAS.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères allant jusqu'à l'anaphylaxie ont été signalées en rapport avec Zelboraf. Ces réactions d'hypersensibilité sévères comprennent une éruption cutanée et un érythème généralisés ou une hypotension. Le traitement par Zelboraf doit être définitivement arrêté chez les patients ayant souffert d'une réaction d'hypersensibilité sévère (voir «Contre-indications»).

Réactions cutanées

Des réactions dermatologiques sévères, dont de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez les patients traités par Zelboraf dans l'étude clinique pivot. Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été signalées en lien avec le vémurafénib.

Le traitement par Zelboraf doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction dermatologique sévère.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT dose-dépendant a été observé dans une sous-étude de phase 2 ouverte et non contrôlée au sujet du QT, menée chez des patients atteints de mélanome métastatique et préalablement traités. Un allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque de troubles du rythme ventriculaire et de torsade de pointes. Un traitement par Zelboraf n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles électrolytiques non corrigeables, souffrant d'un syndrome du QT long ou prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

L'ECG et les électrolytes doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Zelboraf et après tout ajustement posologique, puis tous les mois pendant les trois premiers mois du traitement et enfin tous les trois mois; une surveillance plus fréquente peut être indiquée selon la situation clinique. L'ECG doit être contrôlé après chaque ajustement posologique. L'instauration d'un traitement par Zelboraf n'est pas recommandée chez les patients présentant un QTc >500 ms. Si le QTc excède 500 ms (CTCAE ≥ grade 3) au cours du traitement, le traitement par Zelboraf doit être temporairement interrompu; les troubles électrolytiques doivent être corrigés et les facteurs de risque cardiaques d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. insuffisance cardiaque, bradyarythmies) doivent être contrôlés. Le traitement ne peut être repris que lorsque le QTc est en dessous de 500 ms et la reprise doit se faire à une dose plus faible.

Un arrêt définitif du traitement par Zelboraf est recommandé si, après correction de tous les facteurs de risque associés, le QTc est >500 ms et que l'allongement par rapport à la valeur mesurée avant traitement est >60 ms.

Altération de la fonction hépatique

Sous Zelboraf, des altérations de la fonction hépatique sont apparues, dont certaines étaient graves.

Une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir au cours du traitement par Zelboraf, incluant ALAT ≥5× LSN, PAL ≥2× LSN et ALAT ≥3× LSN parallèlement à une élévation de la concentration de bilirubine (>2× LSN). La fonction hépatique (transaminases et phosphatases alcalines) et la bilirubine doivent être contrôlées avant l'instauration du traitement, puis tous les mois au cours du traitement ou selon l'indication clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent conduire à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.

Photosensibilité

Des cas légers à sévères de photosensibilité ont été rapportés chez des patients traités par Zelboraf dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter une exposition solaire pendant le traitement par Zelboraf. Les patients doivent porter des vêtements couvrants et utiliser une crème solaire et un baume pour les lèvres anti-UVA/UVB à large spectre (SPF ≥30) pendant le traitement par Zelboraf.

En cas de survenue d'une photosensibilité de grade ≥2 (intolérable), un ajustement de la dose est recommandé.

Réactions ophtalmologiques

Des réactions ophtalmologiques sévères, dont une uvéite, sont survenues. Les patients doivent être soumis à des contrôles ophtalmologiques de routine.

Administration concomitante d'ipilimumab

Dans une étude de phase I, des élévations des transaminases et de la bilirubine de grade 3 ont été observées lors de l'utilisation concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg BID ou 720 mg BID). L'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas indiquée.

Interactions

Effets du vémurafénib sur des médicaments métabolisant les enzymes

Le vémurafénib est un inhibiteur modéré du CYP1A2 et un inducteur du CYP3A4.

L'administration concomitante de vémurafénib a augmenté l'AUC de la caféine (un substrat du CYP1A2) d'un facteur 2,6. Les patients doivent être informés de la nécessité de réduire en conséquence leur consommation de café, de thé et de chocolat. Ceci doit également être pris en considération lors de l'administration de substrats du CYP1A2, tels que théophylline, lidocaïne, clozapine, clomipramine, duloxétine, flutamide, imipramine, miansérine, olanzapine, ondansétron, terbinafine, tizanidine et zolmitriptan.

L'administration concomitante de vémurafénib et de midazolam a diminué l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) de 39%. Cela doit être pris en considération lors d'un traitement concomitant par des substrats du CYP3A4, notamment ceux ayant une fenêtre thérapeutique étroite, tels qu'antivitamines K, clopidogrel, prasugel, clomipramine, ifosfamide, ondansétron, alcaloïdes de la pervenche, etc.

L'administration concomitante de vémurafénib a augmenté l'AUC de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) de 18% (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de vémurafénib et d'antivitamines K et des mesures de l'INR supplémentaires doivent être envisagées.

Médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4

Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) et les inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doivent être utilisés avec prudence en association avec le vémurafénib.

Le vémurafénib est un inhibiteur modéré du CYP2C8 in vitro. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de substrats du CYP2C8, car le vémurafénib pourrait augmenter les concentrations de ceux-ci.

Interaction du Zelboraf avec des systèmes de transport de substances médicamenteuses

Des études in vitro ont montré que Zelboraf est à la fois un inhibiteur et un substrat de la glycoprotéine P (P-gp, un transporteur d'efflux) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). On ne connaît ni les effets de Zelboraf sur les médicaments qui sont des substrats de la P-gp, ni les effets des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition à Zelboraf. Zelboraf doit être dosé avec prudence en cas de prise de médicaments ayant une influence sur la P-gp (p.ex. vérapamil).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Aucun indice d'effet tératogène sur l'embryon et le fœtus n'a été mis en évidence après l'administration de vémurafénib à des rates et des lapines gravides (voir «Données précliniques», «Tératogénicité»).

Zelboraf ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer ainsi qu'aux hommes de recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Zelboraf et jusqu'à six mois au moins après son arrêt.

Allaitement

On ignore si Zelboraf est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Zelboraf, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Compte tenu des éventuels effets indésirables tels que nausées et vomissements, la prudence est cependant recommandée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) sont arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, nausées, alopécie et prurit. Des carcinomes spinocellulaires cutanés ont été très fréquemment observés et ont pu le plus souvent être traités par exérèse.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes d'organes et par fréquence et sont répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être déterminée sur la base de l'expérience post-commercialisation).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Occasionnels: neutropénie.

Troubles du système immunitaire

Très rares: réactions d'hypersensibilité.

Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophile et symptômes systémiques (DRESS)

Infections et infestations

Fréquents: folliculite.

Néoplasmes

Très fréquents: papillome cutané 31%, carcinome spinocellulaire cutané 23%, kératose séborrhéique 14%.

Fréquents: basaliome, mélanome primitif.

Occasionnels: carcinome spinocellulaire non cutané

Fréquence inconnue: progression d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit 23%, perte de poids 10%.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: céphalées 29%, dysgueusie 14%, neuropathie périphérique 11%, vertiges

Fréquents: parésie faciale.

Troubles oculaires

Fréquents: occlusion de la veine centrale de la rétine, uvéite.

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents: vascularite.

Très rares: allongement de l'intervalle QTc.

Organes respiratoires

Très fréquents: toux 15%.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées 42%, diarrhée 32%, vomissements 28%, constipation 17%.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation des gamma-GT 15%.

Fréquents: augmentation de l'ALAT, augmentation de la bilirubine, augmentation des phosphatases alcalines.

Occasionnels: augmentation de l'ASAT.

Troubles cutanés

Très fréquents: éruption cutanée 54%, réaction de photosensibilité 52%, alopécie 38%, prurit 32%, hyperkératose 30%, éruption maculo-papuleuse 21%, kératose actinique 17%, sécheresse cutanée 19%, éruption papuleuse 13%, érythème 14%, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire 10%.

Fréquents: kératose pilaire, panniculite, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquents: arthralgies 68%, myalgies 24%, douleurs des extrémités 18%, douleurs musculosquelettiques 12%, dorsalgies 11%, arthrite 10%.

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue 57%, œdèmes périphériques 23%, fièvre 19%, coup de soleil 14%, asthénie 11%.

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

Hypersensibilité

Un cas de réaction d'hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, frissons et hypotension est survenu dans une étude clinique, huit jours après l'instauration d'un traitement par 960 mg de Zelboraf deux fois par jour. Après réexposition à une dose unique de 240 mg, des symptômes similaires sont réapparus. Le patient a arrêté définitivement le traitement par Zelboraf et s'est rétabli sans séquelles.

Allongement de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»)

Des analyses de la tendance centrale des données ECG provenant d'une sous-étude de phase 2 ouverte et non contrôlée au sujet du QT, menée chez 132 patients traités par Zelboraf à une dose de 960 mg deux fois par jour, ont montré une augmentation moyenne du QTc du jour 1 (3,3 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 5 ms) au jour 15 (12,8 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 14,9 ms) par rapport à la valeur initiale. Dans cette étude, un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT a été observé; l'allongement moyen du QTc, de 12-15 ms, était stable après le premier mois de traitement. L'allongement moyen le plus marqué du QTc (15,1 ms; limite supérieure de l'IC à 95%: 17,7 ms) a été observé dans les six premiers mois du traitement (n=90). Des valeurs absolues de QTc >500 ms ont été observées pour la première fois au cours du traitement (grade 3 CTCAE) chez deux patients (1,5%) et un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur initiale n'est survenu que chez un patient (0,8%). Les estimations suivantes ont été faites sur la base de modélisations et d'une simulation pour l'allongement de l'intervalle QT: à la posologie de 960 mg deux fois par jour, le pourcentage de patients présentant un allongement de l'intervalle QTcP de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale est estimé à 0,05%. Ce pourcentage augmente à 0,2% chez les patients en surpoids ayant un IMC de 45 kg/m². Le pourcentage de patients présentant une modification de QTcP de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale est estimé à 0,043% chez les hommes et à 0,046% chez les femmes. Le pourcentage de patients présentant des valeurs de QTcP supérieures à 500 ms est estimé à 0,05% chez les hommes et à 1,1% chez les femmes.

Utilisation chez les patients âgés

28% des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par Zelboraf dans l'étude de phase 3 étaient âgés de 65 ans ou plus.

Sexe

Les effets indésirables de grade 3 observés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes sont les suivants: éruption cutanée, arthralgies et photosensibilité.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique pour traiter un surdosage de Zelboraf. Les patients présentant des effets indésirables après un surdosage doivent recevoir un traitement symptomatique approprié. Les toxicités dose-limitantes de Zelboraf sont notamment: éruption cutanée avec prurit, fatigue et arthralgies. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Zelboraf doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Il faut tenir compte de la longue demi-vie d'élimination du vémurafénib. En cas d'effets indésirables graves, penser à la possibilité d'augmenter l'élimination en administrant du charbon activé.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE15

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le vémurafénib est un inhibiteur oral et de bas poids moléculaire de la forme activée de la sérine-thréonine kinase BRAF Des mutations du gène BRAF entraînant une activation constitutionnelle de la protéine BRAF peuvent provoquer une hyperactivité de la voie de signalisation et une prolifération cellulaire, même en l'absence de facteurs de croissance typiques. Étant un inhibiteur puissant et sélectif du BRAF, le vémurafénib réprime la voie de signalisation des mitogen actived protein kinases (MAPK). Le substrat le mieux caractérisé du BRAF dans cette voie de signalisation est MEK. La phosphorylation de MEK par le BRAF entraîne une activation de MEK et pMEK phosphoryle à son tour ERK. Après une translocation nucléaire, pERK active des facteurs de transcription responsables d'une stimulation de la prolifération et de la survie cellulaires. Des études in vitro ont montré que le vémurafénib inhibe la phosphorylation et l'activation de MEK et d'ERK. Il en résulte une inhibition de la prolifération incontrôlée des cellules tumorales liée à la mutation BRAF V600.

Efficacité clinique

L'efficacité de Zelboraf a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (BRIM3) chez 675 patients et dans une étude clinique de phase 2 (BRIM2) chez 132 patients porteurs d'une mutation de BRAF (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test).

Patients non préalablement traités (BRIM3, NO25026)

675 patients ont été affectés par randomisation à un traitement par Zelboraf (960 mg deux fois par jour) ou par la dacarbazine (1000 mg/m² toutes les trois semaines), n=337 sous Zelboraf, n=338 sous dacarbazine. La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie, le taux de LDH, l'indice de performance ECOG et la région géographique. Les caractéristiques entre les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrées au début du traitement. La plupart des patients randomisés pour recevoir Zelboraf étaient de sexe masculin (59%) et caucasiens (99%). L'âge médian était de 56 ans (28% avaient ≥65 ans), tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et la majorité (66%) des patients présentaient un stade de la maladie M1c. Les critères d'efficacité co-principaux de l'étude étaient la survie globale (overall survival, OS) et la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Lors de l'évaluation à 3 mois, 200 patients au total étaient décédés (78 dans le bras vémurafénib et 122 dans le bras dacarbazine).

La survie globale médiane a été de 7,9 mois dans le bras dacarbazine et n'a pas encore été atteinte dans le bras vémurafénib. Le hazard ratio a été de 0,44 (IC à 95%: 0,33-0,59). La différence en termes de survie sans progression (PFS) a été significative, 5,3 mois vs 1,6 mois; le hazard ratio a été de 0,26 (IC à 95%: 0,20-0,33) (p<0,0001). La réponse globale confirmée a été de 48,4% vs 5,5%.

Lors de l'évaluation à 24 mois, la survie globale médiane était de 13,6 mois pour le vémurafénib (IC à 95%: 12,0-15,3) et de 9,7 mois pour la dacarbazine (IC à 95%: 7,9-12,8). Hazard ratio 0,78 (IC à 95%: 0,64-0,94).

Patients n'ayant pas répondu à au moins un traitement systémique antérieur (BRIM2, NP22657)

Une étude de phase 2 non contrôlée menée chez 132 patients atteints de mélanome métastatique et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur a montré un taux de réponse de 52% concernant le critère d'évaluation principal (IC à 95%: 43%-61%; réponse globale confirmée évaluée par un comité indépendant). La durée médiane jusqu'à l'obtention d'une réponse a été de 1,4 mois; dans 75% des cas ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans le premier 1,6 mois du traitement. La durée médiane de la réponse (évaluée par l'IRC) a été de 6,5 mois. La survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. La PFS médiane a été de 6,1 mois.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du vémurafénib est linéaire dans la fourchette de doses comprise entre 240 et 960 mg deux fois par jour. Le T_max est de 4 heures. En cas d'administration continue, l'état d'équilibre est atteint en 14 jours environ. Le facteur d'accumulation est d'environ 7,4.

Absorption

La biodisponibilité absolue du vémurafénib n'a pas été étudiée. L'alimentation (repas riches en graisses) augmente la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg de vémurafénib. Le rapport des moyennes géométriques entre l'état postprandial et l'état à jeun était respectivement de 2,6 pour la C_max et de 4,7 pour l'AUC. Lors de la prise d'une dose unique de vémurafénib avec des aliments, le T_max médian a augmenté de 4 à 8 heures. L'influence de l'alimentation sur la biodisponibilité du vémurafénib après des doses multiples est inconnue.

Distribution

Rapporté à la population de patients atteints de mélanome métastatique, le vémurafénib présente un volume de distribution apparent de 91 litres. Le vémurafénib est fortement lié aux protéines (>99%). Le vémurafénib diffuse en faibles proportions dans les érythrocytes et des études précliniques indiquent que le vémurafénib ne diffuse pas dans le liquide céphalorachidien.

Métabolisme

Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4; les métabolites (résultant d'une conjugaison et d'une oxydation) ne représentent cependant qu'une petite partie des substances circulantes dans le plasma, liées au vémurafénib. La molécule mère représente le principal composant dans le plasma (95%).

Élimination

L'élimination est essentiellement biliaire. 73% de la molécule mère inchangée et 13% de métabolites caractérisés sont retrouvés dans les fèces. Moins de 1% de la radioactivité (étude ADME) est retrouvée dans l'urine. Le vémurafénib a une clairance apparente de 29,3 litres/jour. La demi-vie médiane d'élimination du vémurafénib est de 56,9 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du vémurafénib.

Sexe

La clairance apparente (CL/F) a été de 17% plus élevée et le volume de distribution apparent (V/F) de 48% plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Toutefois, comme il n'y a aucune différence significative en termes d'exposition, aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée dans la population pédiatrique.

Insuffisance rénale

Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Aucune étude sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.

Données précliniques

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Mutagénicité

Toutes les études standard de génotoxicité du vémurafénib ont été entièrement négatives.

Fertilité

Aucune étude préclinique de fertilité n'a été réalisée. Dans les études toxicologiques à doses répétées, aucun effet sur les organes de reproduction n'a été observé.

Tératogénicité

Aucun effet tératogène n'est survenu sous vémurafénib chez les embryons ou les fœtus de rats (à des doses s'élevant jusqu'à 250 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 1,7 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC) et chez les embryons ou les fœtus de lapins (à des doses s'élevant jusqu'à 450 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 0,8 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).

Les concentrations fœtales du médicament ont atteint 2 à 6% des concentrations maternelles, ce qui indique que le vémurafénib pourrait être transmis de la mère au fœtus en développement.

Autres

Dans des études toxicologiques à doses répétées chez le chien, le foie et la moelle osseuse ont été identifiés comme les organes cibles. Dans une étude sur 13 semaines chez le chien, avec une posologie biquotidienne, des effets toxiques hépatiques (nécrose et dégénérescence hépatocellulaire), en partie réversibles, ont été observés à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de comparaisons de l'AUC). Dans une étude sur 39 semaines prématurément arrêtée, avec une posologie biquotidienne, des nécroses focales de la moelle osseuse ont été observées chez un chien à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de comparaisons de l'AUC).

Une phototoxicité du vémurafénib a été montrée in vitro sur des fibroblastes murins cultivés, après exposition aux UVA; cet effet n'a pas été confirmé dans une étude in vivo chez le rat.

Des inhibitions des isoenzymes du CYP (essentiellement du CYP2C9, avec une CI50 de 5,9 µM, ainsi que, de manière moins marquée, du CYP1A2, du CYP2C19 et du CYP2D6, avec une CI50 >20 µM) ont été observées in vitro.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Élimination

A l'issue du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé dans l'emballage d'origine à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62139 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l’information

Avril 2014.

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