(<2%) zwischen DARZALEX enthaltenden und aktiven Kontrollarmen in den kontrollierten Studien auf und waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
Hämolyse
In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1–2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Es liegt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien vor. Dosen von bis zu 24 mg/kg wurden in einer klinischen Studie intravenös verabreicht.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX-Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XC24
Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. U |
