ät bei verschiedenen Tumor-Xenograft-Modellen einschliesslich multiplen Myelom-Modellen.
Ixazomib stört auch die Knochenmark-Mikroumgebung. In vitro hemmte Ixazomib die Proliferation multipler Myelomzellen in Co-Kultur mit Knochenmark-Stromazellen. Ixazomib zeigte eine antiangiogene Wirkung in einem In-vitro-Kapillarenausbildungstest. Ixazomib förderte in vitro die Osteoblastogenese und Osteoblastenaktivität und hemmte die Osteoklastogenese und Osteoklastenresorption. Zudem beugte Ixazomib dem Knochenverlust in einem In-vivo-Mausmodell des multiplen Myeloms vor.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Bei klinisch relevanten Expositionen verlängert NINLARO, basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analyse der Daten von 245 Patienten, das QTc-Intervall nicht. Bei der 4-mg-Dosis wird die mittlere QTcF-Veränderung gegenüber der Baseline auf Grundlage der modellbasierten Analyse auf 0,07 mSek geschätzt (90% Kl; -0,22, 0,36).
Es gab keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen der Ixazomib-Konzentration und dem RR-Intervall, was auf keine klinisch bedeutsame Wirkung von NINLARO auf die Herzfrequenz hindeutet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer internationalen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 bei Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom untersucht, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten hatten.
Insgesamt wurden 722 Patienten (Intention-to-treat Population) in einem 1:1-Verhältnis randomisiert und erhielten entweder die Kombination aus NINLARO, Lenalidomid und Dexamethason (N=360; NINLARO-Regime) oder Placebo, Lenalidomid und Dexamethason (N=362; Placebo-Regime) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung wurde entsprechend der Anzahl vorangegangener Therapielinien (1 gegenüber 2 oder 3), dem Internationalen Myelom-Staging-System (ISS) (Stadium I oder II gegenüber III) und vorangegangenen Therapien mit einem Proteasom-Inhibitor (exponiert oder naiv) stratifiziert.
Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein multiples Myelom, das über Paraprotein im Serum und im Urin oder Bestimmungen der freien Leichtketten messbar war und deren Erkrankung refraktär einschliesslich primär refraktär (d. h., keinerlei Ansprechen auf vorhergehende Therapien) war, bei denen es nach einer vorangegangenen Behandlung zu einem Rezidiv kam oder bei denen es zu einem Rezidiv kam und die Erkrankung refraktär auf alle vorangegangenen Therapien war.
Auch Patienten, die die Therapien vor der Krankheitsprogression wechselten, wurden eingeschlossen, ebenso Patienten mit kontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen. Von der Phase-III-Studie ausgeschlossen waren Patienten, die refraktär auf Lenalidomid oder Proteasom-Inhibitoren waren oder mehr als drei vorangegangene Therapien erhalten haben. Da zu diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen, wird vor Beginn der Behandlung mit NINLARO eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.
Entsprechend der Arzneimittelinformation von Lenalidomid wurde f&uum |
