|
Yondelis oplossing voor infusie
|
Drug Class Description
Antineoplastica
Generic Name
Trabectedine
Drug Description
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Wit tot gebroken wit poeder.
Presentation
Yondelis 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie - Elke injectieflacon bevat 0,25 mg trabectedine. 1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg trabectedine. Hulpstoffen: Elke injectieflacon bevat 2 mg kalium en 0,1 g sucrose. Yondelis 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. - Elke injectieflacon bevat 1 mg trabectedine. 1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg trabectedine. Hulpstoffen: Elke injectieflacon bevat 8 mg kalium en 0,4 g sucrose
Indications
Yondelis is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd wekedelensarcoom, na falen van antracyclinen en ifosfamide, of bij patiënten bij wie het gebruik van dit geneesmiddel ongeschikt is. Gegevens over de werkzaamheid zijn voornamelijk gebaseerd op patiënten met liposarcomen en leiomyosarcomen.
Adult Dosage
Yondelis moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie. Het gebruik moet worden beperkt tot bevoegde oncologen of andere artsen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen. De aanbevolen dosis is 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak en deze wordt met een interval van drie weken tussen de cycli via een intraveneuze infusie gedurende 24 uur toegediend. Toediening via een centrale veneuze lijn wordt ten sterkste aanbevolen. Alle patiënten moeten 30 minuten voor toediening van Yondelis intraveneus 20 mg dexamethason krijgen toegediend, niet alleen als anti-emetische profylaxe, maar ook omdat dit een leverbeschermende werking heeft. Indien nodig kunnen aanvullend anti-emetica worden toegediend. Om behandeling met Yondelis te rechtvaardigen, moet aan de volgende criteria worden voldaan: -absolute neutrofielentelling (ANC) = 1.500/mm3 -trombocytentelling (ANC) = 100.000/mm3 -bilirubine = bovengrens van normaal (ULN) -alkalische fosfatase = 2,5 ULN (overweeg het gebruik van de hepatische iso-enzymen 5-nucleotidase of GGT, als de verhoging ossaal van oorsprong kan zijn) -albumine = 25 g/l. -alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) = 2,5 x ULN -creatinineklaring = 30 ml/min -creatinefosfokinase (CPK) = 2,5 ULN -hemoglobine = 9 g/dl Ook voorafgaand aan herbehandeling moet aan bovenstaande criteria worden voldaan. Is dit niet het geva l, dan moet de behandeling maximaal drie weken worden uitgesteld totdat wel aan de criteria wordt voldaan. Extra bewaking van de hematologische parameters bilirubine, alkalische fosfatase, aminotransferase en CPK moet tijdens de eerste twee cycli van de therapie wekelijks plaatsvinden, en bij vervolgcycli minimaal eenmaal tussen de behandelingen door. Voor alle cycli moet dezelfde dosis worden gegeven, op voorwaarde dat er geen graad 3-4 toxiciteit wordt waargenomen en dat de patiënt voldoet aan de criteria voor herbehandeling. Aanpassing van de dosering tijdens de behandeling Voorafgaand aan herbehandeling moet de patiënt voldoen aan de hierboven vermelde uitgangscriteria. Als tussen de cycli door zich een van volgende voorvallen voordoet, moet de dosis voor de volgende cycli worden verminderd tot 1,2 mg/m2: -neutropenie < 500/mm3 die meer dan 5 dagen aanhoudt of gepaard gaat met koorts of een infectie -trombocytopenie < 25.000/mm3 -verhoging van de bilirubinewaarde > ULN en/of van de alkalische fosfatasewaarde > 2,5 x ULN -verhoging van de aminotransferasewaarde (ASAT of ALAT) > 2,5 x ULN wat zich op dag 21 nog niet heeft hersteld -elke andere bijwerking graad 3 of 4 (zoals misselijkheid, braken, vermoeidheid) Zodra een dosis vanwege toxiciteit eenmaal is verminderd, wordt dosisescalatie in volgende cycli niet aanbevolen. Als een van deze toxiciteiten in volgende cycli opnieuw optreedt bij een patiënt die klinisch voordeel heeft bij de behandeling, kan de dosis verder worden verlaagd tot 1 mg/m2. Indien verdere dosisreducties noodzakelijk zijn, moet staken van de behandeling worden overwogen. Duur van de behandeling In klinisch onderzoek was er geen vooraf vastgestelde limiet aan het aantal cycli dat mocht worden toegediend. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd behaald. Trabectedine is bij 168 van de 569 (29,5%) patiënten in 6 of meer cycli met de voorgestelde dosis en volgens het voorgestelde schema toegediend. Dit regime is bij maximaal 38 cycli gebruikt. Er is geen cumulatieve toxiciteit waargenomen bij patiënten die met meerdere cycli werden behandeld. Speciale patiëntenpopulaties Patiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen onderzoek met het voorgestelde regime verricht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Dus zijn er geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een lagere aanvangsdosis bij patiënten met een leverfunctiestoornis kan worden aanbevolen. Toch wordt speciale voorzichtigheid geadviseerd en kan bij deze patiënten een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn, omdat de systemische blootstelling waarschijnlijk groter is, waardoor het risico op hepatotoxiciteit hoger kan zijn. Patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde mogen niet met Yondelis worden behandeld (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Patiënten met een nierfunctiestoornis Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en daarom mag Yondelis niet bij deze patiëntenpopulatie worden gebruikt (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Gezien de farmacokinetische kenmerken van trabectedine is er geen rechtvaardiging voor aanpassing van de dosis bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Child Dosage
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van trabectedine bij kinderen is nog niet vastgesteld. Daarom mag dit geneesmiddel niet bij kinderen en adolescenten worden gebruikt totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.
Elderly Dosage
Er is geen specifiek onderzoek bij ouderen uitgevoerd. In totaal was 20% van de 1164 patiënten in de geïntegreerde veiligheidsanalyse ouder dan 65 jaar. In deze patiëntenpopulatie werden geen relevante verschillen in het veiligheidsprofiel waargenomen. Het lijkt erop dat de plasmaklaring en het distributievolume van trabectedine niet door leeftijd worden beïnvloed. Daarom wordt routinematige aanpassing van de dosering uitsluitend op basis van leeftijd niet aanbevolen.
Contra Indications
-Overgevoeligheid voor trabectedine of voor één van de hulpstoffen -Gelijktijdige ernstige of niet-behandelde infectie -Borstvoeding (zie Interacties)-Gebruik in combinatie met een vaccin tegen gele koorts (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen)
Special Precautions
Leverfunctiestoornis Om met behandeling met Yondelis te kunnen starten moet de patiënt voldoen aan specifieke criteria voor de parameters van de leverfunctie. Omdat systemisch blootstelling aan trabectedine als gevolg van een leverfunctiestoornis waarschijnlijk hoger is en omdat daardoor het risico op hepatotoxiciteit verhoogd kan zijn, moet een patiënt met een klinisch relevante leverziekte, zoals actieve chronische hepatitis, nauwkeurig worden bewaakt en moet de dosis indien nodig worden aangepast. Patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde mogen niet met trabectedine worden behandeld (zie Dosering). Nierfunctiestoornis Voorafgaand aan en tijdens de behandeling moet de creatinineklaring worden bewaakt. Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml /min (zie Dosering). Neutropenie en trombocytopenie Graad 3 of 4 neutropenie en trombocytopenie gerelateerd aan behandeling met trabectedine is zeer vaak gemeld. In de uitgangssituatie moet een volledige bloedbeeldbepaling inclusief leukocytendifferentiatie en trombocytentelling worden verricht, en dit moet gedurende de eerste twee cycli elke week en daarna tussen de cycli in eenmaal worden herhaald (zie Dosering). Als een patiënt koorts krijgt, moet onmiddellijk een arts worden geraadpleegd. Als dit gebeurt, moet onmiddellijk met ondersteunde therapie worden gestart. Misselijkheid en braken Aan alle patiënten moet anti-emetische profylaxe met dexamethason worden toegediend (zie Dosering). Rabdomyolyse en een ernstige verhoging van de CPK-spiegel (> 10 x ULN) Trabectedine mag niet worden gebruikt bij patiënten met een CPK > 2,5 ULN (zie Dosering). Rabdomyolyse is in sommige geva llen gemeld, gewoonlijk samenhangend met myelotoxiciteit, ernstige leverfunctietestafwijkingen en/of nierfalen. Daarom moet CPK zorgvuldig worden bewaakt in alle geva llen waarbij de patiënt enige van deze toxiciteiten ervaart. Als rabdomyolyse ontstaat, moeten - indien geïndiceerd - onmiddellijk ondersteunende maatregelen, zoals parenterale hydratie, alkalinisatie van de urine en dialyse, worden ingesteld. De behandeling met Yondelis moet worden gestaakt totdat de patiënt volledig is hersteld. Voorzichtigheid is geboden als geneesmiddelen die geassocieerd worden met rabdomyolyse (zoals statinen), gelijktijdig met trabectedine worden toegediend, omdat het risico op rabdomyolyse hierdoor kan toenemen. Afwijkingen in de leverfunctietests Bij de meeste patiënten zijn reversibele acute verhogingen van de waarden voor aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) gemeld. Yondelis mag niet bij patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde worden gebruikt. Bij patiënten bij wie tussen de cycli in verhogingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase optreden, kan een dosisreductie noodzakelijk zijn (zie Dosering). Reacties op de injectieplaats Het gebruik van een centrale veneuze lijn wordt ten sterkste aanbevolen (zie Dosering). Bij toediening van trabectedine via een perifere veneuze lijn kan de patiënt een potentieel ernstige reactie op de injectieplaats krijgen. Overig Gelijktijdige toediening van Yondelis met krachtige remmers van het enzym CYP3A4 moet worden vermeden (zie Interacties). Als dit niet mogelijk is, is nauwkeuriger bewaking van de toxiciteiten noodzakelijk en moet dosisreductie van trabectedine worden overwogen. Voorzichtigheid is geboden als gelijktijdig met trabectedine geneesmiddelen worden toegediend die met hepatotoxiciteit in verband worden gebracht, omdat het risico op hepatotoxiciteit hierdoor kan toenemen. Gelijktijdig gebruik van trabectedine met fenytoïne kan de fenytoïne-absorptie verminderen, wat tot een exacerbatie van convulsies kan leiden. De combinatie trabectedine met fenytoïne of met levende verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen en de combinatie met gelekoortsvaccin is specifiek gecontraindiceerd (zie Contra-indicaties en Interacties). Het gelijktijdig gebruik van trabectedine met alcohol moet worden vermeden (zie Interacties). Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. Voor mannen is dit tot vijf maanden na de behandeling, voor vrouwen tot drie maanden na de behandeling. Indien er toch een zwangerschap ontstaat, moet de behandelend arts hierover onmiddellijk worden ingelicht (zie Interacties). Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in essentie 'kaliumvrij' is.
Interactions
De effecten van andere stoffen op trabectedine Er is geen in vivo onderzoek naar interacties uitgevoerd. Omdat trabectedine hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 kan gelijktijdige toediening van stoffen die dit enzym remmen, zoals ketoconazol, fluconazol ritonavir of claritromycine, het metabolisme verlagen en de trabectedineconcentraties verhogen. Als dergelijke combinaties noodzakelijk zijn, is een nauwkeurige bewaking van de toxiciteiten noodzakelijk (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Eveneens kan gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van dit enzym (bv. rifampicine, fenobarbital, St. Janskruid) de systemische blootstelling aan trabectedine verlagen. Tijdens behandeling met trabectedine moet consumptie van alcohol worden vermeden vanwege de hepatotoxiciteit van het geneesmiddel (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Uit preklinische gegevens is gebleken dat trabectedine een substraat is voor P-gp. Gelijktijdige toediening van remmers van P-gp, bv. ciclosporine en verapamil, kan de distributie en/of eliminatie van trabectedine wijzigen. De relevantie van deze interactie, bv. toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel, is niet vastgesteld. In dergelijke situaties is voorzichtigheid geboden. Zwangerschap Er zijn niet voldoende klinische gegevens voorhanden over geva llen van gebruik tijdens de zwangerschap. Op basis van het bekende werkingsmechanisme kan trabectedine echter waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken indien het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt. Trabectedine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus en zorgvuldig worden bewaakt. Als trabectedine aan het einde van de zwangerschap wordt gebruikt, moet de pasgeborene zorgvuldig op mogelijke bijwerkingen worden gecontroleerd. Vruchtbaarheid Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. Voor mannen is dit tot vijf maanden na de behandeling, voor vrouwen tot drie maanden na de behandeling (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Indien er toch een zwangerschap ontstaat, moet de behandelend arts hierover onmiddellijk worden ingelicht. Trabectedine kan genotoxische effecten hebben. Voorafgaand aan de behandeling moet advies over het bewaren van sperma worden gevraagd, vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met Yondelis. Indien tijdens de behandeling toch een zwangerschap optreedt, moet de mogelijkheid van genetische counseling worden overwogen. Genetische counseling wordt ook aangeraden voor patiënten die na de therapie kinderen willen krijgen. Lactatie Het is niet bekend of trabectedine wordt uitgescheiden in moedermelk. De excretie van trabectedine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd. Het geven van borstvoeding is tijdens behandeling en tot drie maanden daarna gecontra-indiceerd (zie Contra-indicaties).
Adverse Reactions
Tenzij anders wordt aangegeven, is het hierna volgende veiligheidsprofiel van Yondelis gebaseerd op de eva luatie van klinisch onderzoek bij 569 patiënten met verscheidene typen kanker, inclusief wekedelensarcoom, borstkanker, osteosarcoom, eierstokkanker, GIST, melanoom en niercarcinoom, die tot aan april 2007 met het aanbevolen behandelregime werden behandeld. Bij ongeveer 91% van de patiënten kan worden verwacht dat zich een meer of minder ernstige bijwerking zal voordoen. Bij ongeveer 40% van de patiënten kan worden verwacht dat zich een bijwerking met graad 3 of 4 zal voordoen. De meest voorkomende bijwerkingen, variërend van licht tot ernstig van aard, waren misselijkheid, vermoeidheid, braken, anorexia, neutropenie en een verhoging van de ASAT/ALAT-waarden. Bij 1,9% van de patiënten hebben zich fatale bijwerkingen voorgedaan. Dit was vaak het gevolg van een combinatie van voorvallen, inclusief pancytopenie, febriele neutropenie, waarbij in sommige geva llen ook sepsis optrad, leveraandoening, nierfalen en rabdomyolyse. Bijwerkingen De frequenties van de hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld in zeer vaak (= 1/10), vaak (= 1/100 tot < 1/10) en soms (= 1/1000 tot < 1/100). In de tabel hieronder worden de gemelde bijwerkingen die voorkomen bij = 1% van de patiënten weergegeven, ingedeeld op basis van de standaard MedDRA-systeem/orgaanklassen. Zowel bijwerkingen als laboratoriumwaarden zijn gebruikt om de frequenties te bepalen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen die in klinisch onderzoek bij het aanbevolen regime [elke 3 weken 1,5 mg/m2, elke 3 weken gedurende 24 uur infusie (24-u q3wk)] door = 1% van de patiënten zijn gemeld Onderzoeken Zeer vaak Verhoogde creatinefosfokinasewaarde in bloed, verhoogde creatininewaarden in bloed, verlaagde albuminewaarden in bloed Vaak Gewichtsverlies Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak Neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak Febriele neutropenie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn Vaak Perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, duizeligheid, paresthesie Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen Vaak Dyspneu, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Braken, misselijkheid, obstipatie Vaak Diarree, stomatitis, buikpijn, dyspepsie, pijn in de bovenbuik Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen die in klinisch onderzoek bij het aanbevolen regime [elke 3 weken 1,5 mg/m2, elke 3 weken gedurende 24 uur infusie (24-u q3wk)] door = 1% van de patiënten zijn gemeld Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Alopecia Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen Vaak Myalgie, artralgie, rugpijn Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Anorexie Vaak Dehydratie, verminderde eetlust, hypokaliëmie Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Infectie Bloedvataandoeningen Vaak Hypotensie, roodheid in het gezicht Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Vermoeidheid, asthenie Vaak Pyrexie, oedeem, perifeer oedeem, reactie op de injectieplaats Lever- en galaandoeningen Zeer vaak Hyperbilirubinemie, verhoogde alanine aminotransferasewaarde, verhoogde aspartaat aminotransferasewaarde, verhoogde alkalische fosfatase in bloed, verhoogde Gamma-glutamyltransferasewaarde Psychische stoornissen Vaak Slapeloosheid Meest frequent voorkomende bijwerkingen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Neutropenie: Neutropenie kwam voor bij 77% van de patiënten. Graad 3 en 4 neutropenie kwam voor bij respectievelijk 26% en 24% van de patiënten. De analyse per cyclus toonde aan dat neutropenie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 19% en 8% van de cycli voorkwam. Febriele neutropenie kwam voor bij 2% van de patiënten en bij < 1% van de cycli. De neutropenie volgde een voorspelbaar patroon met een snelle aanvang en reversibiliteit, en ging in zeldzame geva llen gepaard met koorts of een infectie. Trombocytopenie: Graad 3 en 4 trombocytopenie kwam voor bij respectievelijk 11% en 2% van de patiënten. De analyse per cyclus toonde aan dat trombocytopenie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 3% en < 1% van de cycli voorkwam. Bloedingen die met trombocytopenie in verband werden gebracht, kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Anemie: Anemie kwam voor bij 93 procent van de patiënten, hoewel 46% van de patiënten In de uitgangssituatie al anemisch was. Graad 3 en 4 anemie kwam voor bij respectievelijk 10% en 3% van de patiënten. De analyse per cyclus toonde aan dat anemie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 3% en 1% van de cycli voorkwam. Lever- en galaandoeningen Verhoging ASAT/ALAT-waarden: Bij respectievelijk 38% en 44% van de patiënten werd een graad 3 verhoging van voorbijgaande aard van de waarden van aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) waargenomen en bij respectievelijk 3% en 7% van de patiënten een graad 4 verhoging. Zowel voor ASAT als voor ALAT was de mediane tijd tot aan het bereiken van piekwaarden 5 dagen. Tegen dag 14-15 waren de meeste van de waarden gedaald tot graad 1 of was het probleem opgelost (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Graad 3 verhogingen van ASAT en ALAT traden op bij respectievelijk 12% en 20% van de cycli. Graad 4 verhogingen van ASAT en ALAT traden op bij respectievelijk 1% en 2% van de cycli. De meeste verhogingen van transaminase verbeterden binnen 14 dagen naar graad 1 of naar waarden voorafgaand aan de behandeling, en bij minder dan 2% van de cycli was de hersteltijd langer dan 25 dagen. De verhogingen van de ALAT- en ASAT-waarden volgden geen cumulatief patroon, maar vertoonden met de tijd een tendens naar minder ernstige verhogingen. Hyperbilirubinemie: Bij 23% van de patiënten werd een verhoging van de bilirubinewaarde tot graad 1 of 2 waargenomen. Bij 1% van de patiënten trad hyperbilirubinemie graad 3 op. De bilirubinewaarde bereikt ongeveer een week na aanvang de piek en is binnen ongeveer twee weken na aanvang weer genormaliseerd. Bij sommige patiënten deden zich klinische manifestaties van ernstig leverletsel voor waarbij de incidentie van individuele aanwijzingen en symptomen, inclusief geelzucht, hepatomegalie of leverpijn, lager was dan 1%. Bij leverletsel overleed minder dan 1% van de patiënten. Andere bijwerkingen Misselijkheid, braken, diarree en obstipatie: misselijkheid en braken werden gemeld bij respectievelijk 63 en 38,5% van de patiënten. Graad 3-4 misselijkheid en braken werden gemeld bij respectievelijk 6% en 6,5% van de patiënten. Graad 3-4 misselijkheid en obstipatie werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten. Stomatitis: graad 3-4 mucositis werd bij minder dan 1% van de patiënten gemeld. Vermoeidheid/asthenie: graad 3-4 vermoeidheid/asthenie kwam voor bij respectievelijk 9% en 1% van de patiënten. Anorexia: graad 3-4 anorexia kwam voor bij minder dan 1% van de patiënten. CPK-verhogingen en rabdomyolyse: bij 26% van de patiënten werden CPK-verhogingen graad 1 tot 4 waargenomen. CPK-verhogingen graad 3 of 4 werden bij 4% van de patiënten waargenomen. CPKverhogingen in combinatie met rabdomyolyse werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten. Dyspnoe: graad 3-4 dyspneu dat als trabectedine-gerelateerd werd gemeld, kwam voor bij minder dan 2% van de patiënten. Alopecia: alopecia werd gemeld bij ongeveer 3% van alle patiënten, waarbij het bij de meerderheid ging om graad 1 alopecia.
Manufacturer
Pharma Mar |
|
