Drug Description

Presentation

Indications

VELCADE em associação com melfalano e prednisona é indicado no tratamento de doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de medula óssea.

VELCADE é indicado no tratamento em monoterapia de doentes com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou que não sejam elegíveis para transplante de medula óssea.

Adult Dosage

O tratamento deve ser iniciado e administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterapêuticos.

Posologia para monoterapia
A dose inicial recomendada de bortezomib é de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguida por um período de 10 dias de repouso (dias 12-21). Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

É recomendado que os doentes com uma resposta completa confirmada recebam dois ciclos adicionais de VELCADE depois da confirmação. É também recomendado que os doentes que respondam ao tratamento e que não tenham alcançado uma remissão completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de VELCADE.

Actualmente há dados limitados no que diz respeito à repetição do tratamento com VELCADE. Ajustes posológicos durante o tratamento e o reinício do tratamento para monoterapia O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade nãohematológica de Grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida. Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com VELCADE pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de 1,3 mg/m2 para 1,0 mg/m2; redução de 1,0 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Se a toxicidade não desaparecer ou se recorrer com dose mais reduzida, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com VELCADE a menos que o benefício do tratamento supere claramente o risco.

Os doentes que apresentem dor neuropática e /ou neuropatia periférica relacionada com bortezomib deverão ser tratados como descrito no Quadro 1. Doentes com neuropatia preexistente grave devem ser tratados com VELCADE apenas após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.

Quadro 1: Modificações da posologia recomendada* para neuropatia relacionada com bortezomib

*Baseado nas modificações de posologia em estudos de Fase II e III de mieloma múltiplo e experiência pós-comercialização.

Doentes pediátricos
VELCADE não se destina a ser administrado a crianças com menos de 18 anos de idade, devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Doentes idosos
Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade.

Compromisso renal
A farmacocinética do bortezomib não é influenciada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado [depuração da creatinina (ClCr) > 20 ml/min/1,73 m2]; por isso, não são necessários ajustes posológicos nestes doentes. É desconhecido se a farmacocinética do bortezomib é influenciada em doentes com compromisso renal grave, que não estão em diálise(ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Uma vez que a diálise pode reduzir as concentrações do bortezomib, VELCADE deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Compromisso hepático
VELCADE não foi estudado em doentes com compromisso hepático. Um compromisso hepático significativo pode ter um impacto na eliminação do bortezomib e pode aumentar a probabilidade de interacções com outras substâncias activas. Doentes com compromisso hepático devem ser tratados com extrema precaução, devendo ser considerada uma redução da dose.

Contra Indications

Hipersensibilidade ao bortezomib, boro ou a qualquer um dos excipientes.

Compromisso hepático.

Doença pulmonar aguda difusa infiltrativa e doença pericárdica

Special Precautions

Toxicidade gastrointestinal
A toxicidade gastrointestinal, incluindo náusea, diarreia, vómitos e obstipação, é muito frequente com o tratamento com VELCADE. Foram notificados raramente casos de íleos pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados.

Toxicidade hematológica
O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado com toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). A manifestação mais frequente de toxicidade hematológica é trombocitopenia transitória. O nível mais baixo de plaquetas foi alcançado no dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE. Não houve evidência de trombocitopenia cumulativa, incluindo no estudo de extensão de Fase II. O valor mais baixo da mediana da contagem de plaquetas foi de aproximadamente 40% do valor basal. Em doentes com mieloma avançado a gravidade datrombocitopenia foi relacionada com a contagem de plaquetas anterior ao tratamento: para valores basais de plaquetas <75 000/μl, 90% dos 21 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas ≤25 000/μl durante o estudo, incluindo 14% com contagem <10 000/μl; em contraste, para valores basais de plaquetas >75 000/μl, apenas 14% dos 309 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas ≤25x109/l durante o estudo. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de VELCADE. A terapêutica deve ser descontinuada quando a contagem de plaquetas é <25 000/μl e reiniciada com uma dose reduzida após restabeleciment. Os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos, articularmente em casos de trombocitopenia moderada a grave e factores de risco para hemorragia.

Assim, o hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, deverá ser monitorizado frequentemente durante o tratamento com VELCADE.

Neuropatia periférica

O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva. No entanto, foram notificados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia periférica sensitiva. A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do
tratamento e a sua incidência máxima foi observada drante o quinto ciclo.

Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto dor neuropática ou falta de forças. Doentes que experimentem novo episódio ou agravamento da neuropatia periférica devem ter seguimento da avaliação neurológica e podem necessitar de alterações na dose e no esquema posológico de VELCADE. A neuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas. A melhoria ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos doentes com neuropatia periférica ≥ Grau 2 no estudo de Fase III de mieloma múltiplo com um único agente, e em 71% dos doentes com neuropatia periférica de Graus 3 ou 4, ou neuropatia periférica que conduziu à descontinuação do tratamento, em estudos de Fase II. Para além da neuropatia periférica, a neuropatia autónoma poderá também contribuir para algumas destas reacções adversas, tais como hipotensão postural e obstipação grave com íleos. A informação relativa à neuropatia autónoma e a sua contribuição para estes efeitos indesejáveis é limitada.

Convulsões
As convulsões foram descritas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia. Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer factores de risco para convulsões.

Hipotensão
O tratamento com VELCADE está frequentemente associado a hipotensão ortostática/postural. A maioria dos efeitos indesejáveis são de natureza ligeira a moderada e são observados ao longo do tratamento. Os doentes que desenvolveram hipotensão ortostática com VELCADE não apresentavam evidência de hipotensão ortostática antes do tratamento com VELCADE. A maioria dos doentes necessitaram de tratamento para a sua hipotensão ortostática. Uma minoria dos doentes com hipotensão ortostática experimentaram síncope. A hipotensão ortostática/postural não foi relacionada de forma aguda com a perfusão em bólus de VELCADE. O mecanismo deste acontecimento é desconhecido embora um dos componentes possa estar associado à neuropatia autónoma. A neuropatia autónoma pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética ou neuropatia amiloidótica. É aconselhada precaução em doentes com história de síncope a tomarem medicação que possa estar associada a hipotensão; ou em doentes desidratados devido a diarreias ou vómitos recorrentes. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir ajuste de medicamentos anti-hipertensores, rehidratação ou administração de mineralocorticóides e/ou simpaticomiméticos. Os doentes devem ser instruídos a obterem aconselhamento médico no caso de apresentarem tonturas, atordoamento ou sensação de desmaio.

Insuficiência cardíaca
Foram descritas situações de desenvolvimento agudo ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva, e/ou novos sintomas relacionados com diminuição da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo durante o tratamento com bortezomib. No estudo comparativo, aleatorizado, de Fase III com um único agente, a incidência de insuficiência cardíaca no grupo tratado com VELCADE foi semelhante à do grupo de dexametasona. A retenção de líquidos pode ser um factor predisponente para os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca. Doentes com factores de risco ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados.

Exames complementares de diagnóstico – Electrocardiograma

Em ensaios clínicos, ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT cuja causalidade não foi estabelecida.

Doenças pulmonares
Foram notificados raros casos de doença pulmonar aguda difusa infiltrativa de etiologia desconhecida tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) em doentes a receber tratamento com VELCADE. Alguns destes acontecimentos foram fatais. Antes de iniciar o tratamento, é recomendado o estudo radiológico do tórax, por forma a avaliar a necessidade de realização de exames de diagnóstico complementares, e para servir de base à monitorização de potenciais alterações pulmonares após o tratamento. No caso de novos sintomas pulmonares ou agravamento dos mesmos (por exemplo, tosse, dispneia), deve-se realizar prontamente uma avaliação do diagnóstico e os doentes devem ser tratados adequadamente. Deverá ser avaliada a relação benefício/risco antes da continuação do tratamento com VELCADE.

Num ensaio clínico, dois doentes (no total de 2) a receberem tratamento com dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua durante 24 horas associada a daunorubicina e VELCADE, para leucemia mielóide aguda em recaída morreram prematuramente e o estudo foi
terminado. Assim não é recomendado este regime específico com administração concomitante de uma dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua, durante 24 horas.

Compromisso renal
As complicações renais são frequentes em doentes com mieloma múltiplo. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Compromisso hepático
Doentes com compromisso hepático devem ser tratados com extrema precaução e deve ser considerada uma redução da dose.

Reacções hepáticas
Foram notificados casos raros de insuficiência hepática aguda em doentes a receber medicação concomitante múltipla e com condições médicas subjacentes graves. Outras reacções hepáticas relatadas incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinémia, e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis após descontinuação de bortezomib.

Síndrome de lise tumoral
Devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente os plasmócitos malignos, podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tomadas precauções apropriadas.

Amiloidose
Desconhece-se o impacto da inibição do proteosoma pelo bortezomib em doenças associadas à acumulação de proteínas, tais como a amiloidose. Nestes doentes recomenda-se precaução.

Medicamentos concomitantes
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação com inibidores potentes do CYP3A4. Recomenda-se precaução quando o bortezomib é associado a substractos do CYP3A4 e CYP2C19.

Em doentes tratados com hipoglicemiantes orais recomenda-se precaução devendo ser confirmada a normalidade da função hepática.

Reacções potencialmente mediadas por imunocomplexos

Reacções potencialmente mediadas por imunocomplexos, tais como reacção de tipo doença do soro, poliartrite com erupção cutânea e glomerulonefrite proliferativa foram relatadas pouco frequentemente. Se ocorrerem reacções graves, o Bortezomib deve ser descontinuado.

Interactions

Os estudos in vitro indicam que o bortezomib é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Com base na contribuição limitada (7%) do CYP2D6 para o metabolismo do bortezomib, não é esperado que o fenotipo de metabolizador lento CYP2D6 afecte a eliminação total do bortezomib.

Um estudo de interacção baseado em dados de 12 doentes, que avaliou o efeito do cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, mostrou um aumento da média da AUC de bortezomib em 35% (CI90% [1,032 a 1,772]). Como tal, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, ritonavir). Num estudo de interacção baseado em dados de 17 doentes, que avaliou o efeito do omeprazol, um inibidor potente do CYP2C19, não se demonstrou efeito significativo na farmacocinética de bortezomib.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores do CYP2C19 (ex.: fluoxetina).

Na ausência de estudos de interacção, investigando o efeito dos indutores do CYP3A4 na farmacocinética de bortezomib, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando bortezomib for administrado em associação a indutores potentes do CYP3A4 (ex.: rifampicina).

Um estudo de interacção, que avaliou o efeito de melfalano-prednisona no bortezomib, baseado em dados de 21 doentes demonstrou um aumento de 17% na média da AUC de bortezomib. Este resultado não é considerado clinicamente relevante.

Durante os ensaios clínicos, foram notificados pouco frequentemente e frequentemente casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais.

Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com VELCADE podem necessitar de onitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajuste de dose dos antidiabéticos.

Adverse Reactions

Os seguintes efeitos indesejáveis foram considerados, pelos investigadores, como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE, durante 5 estudos clínicos não comparativos de fase II e o estudo clínico de Fase III, internacional, aleatorizado, controlado e comparativo de VELCADE vs. dexametasona, realizado em 663 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refractário, dos quais 331 receberam VELCADE, em monoterapia. A base de dados de segurança compreende dados de doentes com mieloma múltiplo ou leucemia linfocítica crónica das células B (LLC). Os doentes foram tratados com VELCADE, em monoterapia ou em associação com a dexametasona.

As reacções adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥ 1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/10000 a <1/1000) , muito raros (<1/10000) e
desconhecido (não pode ser estimado a partir ds dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 4: Reacções adversas em doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refractário

Infecções e infestações
Muito frequentes: herpes zóster (incluindo infecção disseminada)
Frequentes: pneumonia, bronquite, sinusite, nasofaringite, herpes simplex.
Pouco frequentes: Sepsis, bacteriémia, pneumonia pneumocócica, broncopneumonia, infecção do tracto respiratório superior e inferior, infecção associada a catéter, infecção pleural, infecção por Haemophilus, infecção por citomegalovirus, influenza, mononucleose infecciosa, varicela, infecção do tracto urinário, gastrenterite infecção por Candida, infecção fúngica, nevralgia pós-herpética, candidiase oral, blefarite, infecção.
Neoplasias benignas e malignas (incluindo quistos e polipos)
Pouco frequentes: síndrome de lise tumoral.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia.
Frequentes: leucopenia, linfopenia.
Pouco frequentes: pancitopenia, neutropenia febril, anemia hemolítica, purpura trombocitopénica, linfadenopatia.

Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes: hipersensibilidade, hipersensibilidade mediada por imunocomplexos, reacções potencialmente mediadas por imunocomplexos, tais como reacção de tipo doença do soro, poliartrite com erupção cutânea e glomerulonefrite proliferativa.

Doenças endócrinas
Pouco frequentes: secreção inapropriada de hormona antidiurética (HAD).

Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes: diminuição do apetite.
Frequentes: desidratação, hipocaliemia, hiperglicemia.
Pouco frequentes: hipercaliemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipernatremia, hiponatremia, hipoglicemia, hiperuricemia, deficiência de vitamina B12, aumento do apetite, hipomagnesemia, hipofosfatemia.

Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: confusão, depressão, insónia, ansiedade.
Pouco frequentes: agitação, delírio, alucinações, inquietação, variações de humor, alterações do estado mental, alterações do sono, irritabilidade, sonhos anormais.

Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes: neuropatia periférica, neuropatia periférica sensitiva, parestesia, cefaleias.
Frequentes: polineuropatia, agravamento de neuropatia periférica, tonturas (excluindo vertigens), disgeusia, disestesia, hipostesia, tremor.
Pouco frequentes: paraplegia, hemorragia intracraneana, hemorragia subaracnoidea, convulsões, neuropatia periférica motora, síncope, paresia, perturbação da atenção, aumento da actividade, ageusia, sonolência, enxaqueca, alterações cognitivas, movimentos não controlados, tonturas posturais, ciática, mononeuropatia, alterações no discurso, síndroma de pernas cansadas.

Afecções oculares
Frequentes: visão turva (ver secção 4.7), dor ocular.
Pouco frequentes: hemorragia ocular, visão anormal, xeroftalmia, conjuntivite, lacrimejo, fotofobia, irritação ocular, aumento do lacrimejo, hiperémia conjuntival, olhos inchados

Afecções do ouvido e do labirinto
Frequentes: tonturas.
Pouco frequentes: surdez, acufenos, hipoacúsia, alterações na audição.

Cardiopatias
Pouco frequentes: paragem cardíaca, choque cardiogénico, enfarte do miocárdio, angina de peito, angina instável, desenvolvimento ou exacerbação de insuficiênca cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, hipocinésia ventricular, edema pulmonar e edema agudo do pulmão, paragem sinusal, bloqueio auriculo-ventricular completo, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilhação auricular, palpitações.
Raros: sintomas de diminuição da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo de novo.

Vasculopatias
Frequentes: hipotensão, hipotensão ortostática e postural, flebite, hematoma, hipertensão.
Pouco frequentes: hemorragia cerebral, vasculite, acidente vascular cerebral, hipertensão pulmonar, petéquias, equimose, púrpura, descoloração venosa, distensão venosa, hemorragia de feridaseritema, vermelhidão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: dispneia.
Frequentes: dispneia de esforço, epistaxis, tosse, rinorreia.
Pouco frequentes: paragem respiratória, hipoxia, congestão pulmonar, derrame pleural, asma, alcalose respiratória, taquipneia, sibilos, congestão nasal, rouquidão, rinite, hiperventilação, ortopneia, toracalgia , dor sinusal, sensação de aperto na garganta, tosse produtiva

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: vómitos, diarreia, náuseas , obstipação.
Frequentes: dor abdominal, estomatite, dispepsia, incontinência fecal, dor abdominal superior, flatulência, distensão abdominal, espasmo diafragmático, ulceração oral, dor faringolaríngea, boca seca.
Pouco frequentes: pancreatite aguda, íleos paralítico, colite associada a antibióticos, colite, hematemese, diarreia hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, enterite, disfagia, desconforto abdominal, eructação, perturbações da motilidade gastrointestinal, dor oral, vómito seco, alterações dos hábitos intestinais, dor no baço, esofagite, gastrite, refluxo gastroesofágico, dor gastrointestinal, hemorragia gengival, dor gengival, hérnia do hiato, síndroma do cólon irritável, petéquias na mucosa oral, hipersecreção salivar, língua saburrosa, língua pálida, oclusão fecal.

Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes: hepatite, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinémia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes: erupção cutânea.
Frequentes: edema periorbitário, urticária, erupção cutânea pruriginosa, prurido, eritema, aumento da sudação, pela seca, eczema.
Pouco frequentes: erupção cutânea vasculítica, erupção cutânea eritematosa, reacção de fotossensibilidade, contusão, prurido generalizado, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, psoríase, erupção cutânea generalizada, edema das pálpebras, edema da face, dermatite, alopécia, alterações das unhas, palidez da pele, dermatite atópica, alteração na textura do cabelo, erupção cutânea de calor, sudorese nocturna, pressão do soro, ictiose, nódulos cutâneos.

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos
Muito frequentes: mialgias.
Frequentes: fraqueza muscular, dores musculoesqueléticas, dor nos membros, cãibras, artralgia, dor óssea, dores nas costas, edema periférico.
Pouco frequentes: espasmos musculares, fasciculações musculares ou sensação de peso, rigidez muscular, edema articular, rigidez articular, dor na região glútea, edema, dor no maxilar.

Doenças renais e urinárias
Frequentes: compromisso renal, disúria.
Pouco frequentes: insuficiência renal aguda, insuficiência renal renal, oliguria, cólica renal, hematúria, proteinúria, retenção urinária, aumento da frequência urinária, dificuldade de micção, cólica renal, incontinência urinária, urgência miccional.

Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequentes: dor testicular, disfunção eréctil.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequente: fadiga (ver secção 4.7), febre.
Frequentes: astenia, fraqueza, letargia, arrepios, mal-estar, síndroma gripal, edema periférico, dor torácica, dor, edema.
Pouco frequentes: queda, hemorragia das mucosas, inflamação das mucosas, neuralgia, flebite no local de injecção, inflamação relacionada com extravasamento, sensibilidade aumentada, eritema no local de injecção, sens

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: diminuição do peso, aumento da desidrogenase láctica sérica.
Pouco Frequentes: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da creatinina sérica, aumento da ureia sérica, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da amilase sérica, alterações de provas da função hepática, diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, diminuição da contagem de glóbulos brancos, diminuição do bicarbonato plasmático, frequência cardíaca irregular, aumento da proteína C reactiva, diminuição do fosfato no sangue, aumento de peso.

Lesões e intoxicações
Pouco Frequentes: complicações relacionadas com cateterização, dor após o procedimento, hemorragia após o procedimento, queimaduras

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