Drug Description

Presentation

Indications

Carcinoma das células renais
TORISEL está indicado no tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma das células renais (CCR) avançado que apresentem pelo menos três de seis factores prognósticos de risco.

Linfoma das células do manto
TORISEL está indicado no tratamento de doentes adultos refractários e/ou com recaída do linfoma das células do manto.

Adult Dosage

TORISEL deve ser administrado sob supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos.
O volume total (1,2 ml) de 1 frasco para injectáveis de TORISEL 25 mg/ml concentrado deve ser diluído com 1,8 ml do solvente extraído para obter uma concentração de temsirolímus de 10 mg/ml. Retire a quantidade requerida da mistura de temsirolímus a 10 mg/ml e, de seguida, injecte-a rapidamente em solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Os doentes devem ser tratados com 25 a 50 mg de difenidramina intravenosa (ou um anti-histamínico similar) aproximadamente 30 minutos antes de iniciarem cada dose de temsirolímus.

O tratamento com TORISEL deve ser mantido enquanto se observar benefício clínico para o doente ouaté ocorrer toxicidade inaceitável. Não é necessário um ajuste posológico em nenhuma das populações estudadas (género, doentes idosos).

Carcinoma das células renais
A dose de temsirolímus recomendada para o carcinoma das células renais avançado, administrada por via intravenosa, é de 25 mg em perfusão durante 30 a 60 minutos, uma vez por semana.

A resolução de reacções adversas suspeitas pode requerer interrupção temporária da terapêutica com emsirolímus e/ou redução da dose. Se uma reacção suspeita não for resolvida com atrasos na administração da dose, então o temsirolímus pode ser reduzido com diminuições de 5 mg/semana. Linfoma das células do manto O regime posológico de temsirolímus recomendado para o linfoma das células do manto é de 175 mg, em perfusão durante 30 a 60 minutos, uma vez por semana, durante 3 semanas, seguido de um regime de doses semanais de 75 mg, em perfusão durante 30 a 60 minutos. A dose inicial de 175 mg foi associada a uma incidência significativa de acontecimentos adversos e exigiu eduções das doses/atrasos na administração das doses na maioria dos doentes. Desconhece-se, actualmente, qual a contribuição ds doses iniciais de 175 mg para os resultados de eficácia.

A resolução de reacções adversas suspeitas pode requerer interrupção temporária da terapêutica com temsirolímus e/ou redução da dose de acordo com as directrizes apresentadas nas tabelas seguintes. Se uma reacção suspeita não for resolvida com atrasos na administração da dose e/ou optimização da terapêutica médica, então a dose de temsirolímus deve ser reduzida de acordo com a tabela seguinte sobre os níveis de redução das doses.

Níveis de Redução das Doses

a Nos ensaios clínicos no LCM, permitiram-se até dois níveis de redução da dose por doente.

Modificações da Dose de Temsirolímus com Base na CAN e Contagem de Plaquetas, Semanal

a Após a recuperação da CAN ≥1,0 x 109/l (1000 células/mm3) e plaquetas ≥50 x 109/l (50,000 células/mm3), as doses devem ser modificadas para o próximo nível de dose mais baixa, de acordo com a tabela anterior. Se o doente não mantiver a CAN >1,0 x 109/l e as plaquetas >50 x 109/l no novo nível de redução da dose, então deve administrar-se o próximo nível de dose mais baixa logo que as contagens tenham recuperado.

Abreviatura: CAN = contagem absoluta de neutrófilos.

Doentes pediátricos
A experiência em doentes pediátricos é limitada. Não foi estabelecida a segurança e a efectividade em doentes pediátricos. Deste modo, não se recomenda a utilização de TORISEL na população pediátrica até que esteja disponível informação adicional relativa à efectividade e segurança.

Doentes idosos
Não é necessário um ajuste posológico específico.

Compromisso renal
Nos doentes com a função renal comprometida não é recomendado um ajuste posológico de temsirolímus. O temsirolímus deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave.

Compromisso hepático
O temsirolímus deve ser administrado com precaução em doentes com a função hepática comprometida. Não se recomenda a utilização de temsirolímus em doentes com compromisso hepático moderado (bilirrubina total superior a 1,5-3 vezes o limite superior normal (LSN) e qualquer AST superior ao LSN) ou grave (bilirrubina total superior a 3 vezes ao LSN e qualquer AST superior ao LSN).

Contra Indications

Hipersensibilidade ao temsirolímus, aos seus metabolitos (incluindo sirolímus), ao polissorbato 80, ou a qualquer um dos excipientes de TORISEL.

Não se recomenda a utilização de temsirolímus em doentes com linfoma das células do manto com compromisso hepático moderado ou grave

Special Precautions

A incidência e gravidade dos acontecimentos adversos é dependente da dose. Os doentes a receber a dose inicial de 175 mg por semana para o tratamento do LCM devem ser cuidadosamente seguidos para que se possa decidir sobre as reduções/atrasos nas doses.

Doentes Pediátricos
Não se recomenda a utilização de temsirolímus em doentes pediátricos devido à insuficiência de dados sobre segurança.

Doentes Idosos
Com base nos resultados de um estudo clínico de fase 3 no carcinoma das células renais, os doentes idosos (≥ 65 anos de idade) têm maior probabilidade de sofrer certas reacções adversas, incluindo edema, diarreia e pneumonia. Com base nos resultados de um estudo clínico de fase 3 no linfoma das células do manto, os doentes idosos (≥ 65 anos de idade) têm maior probabilidade de sofrer certas reacções adversas, incluindo derrame pleural, ansiedade, depressão, insónia, dispneia, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perda do paladar, tonturas, infecção respiratória superior, mucosite e rinite.

Compromisso renal
A eliminação de temsirolímus pelos rins é insignificante; não foram realizados estudos em doentes com compromisso renal variável. TORISEL não foi estudado em doentes submetidos a hemodiálise.

Insuficiência renal
Foi observada insuficiência renal (incluindo resultados fatais) em doentes em tratamento com TORISEL no cancro das células renais avançado e/ou com insuficiência renal pré-existente.

Compromisso hepático
O temsirolímus é eliminado predominantemente pelo fígado. Não existem dados disponíveis acerca da influência do compromisso hepático e/ou de metástases hepáticas na disponibilidade do temsirolímus.

Não se recomenda a utilização de temsirolímus 25 mg IV em doentes com compromisso hepático grave (bilirrubina total > 3 vezes o LSN e qualquer AST superior ao LSN). Não se recomenda a utilização de temsirolímus em doses > 25 mg IV em doentes com compromisso hepático moderado
(bilirrubina total > 1,5-3 vezes o limite superio normal [LSN] e qualquer AST > LSN) ou grave (bilirrubina total > 3 vezes o LSN e qualquer AST >> LSN).

Hemorragia intracerebral
Os doentes com tumores do sistema nervoso central (SNC) (tumores primários do SNC ou metástases) e/ou em tratamento com terapêutica anticoagulante poderão apresentar um risco aumentado de desenvolver hemorragia intracerebral (incluindo resultados fatais) durante a terapêutica com temsirolímus.

Trombocitopenia e neutropenia
No ensaio clínico no LCM observaram-se trombocitopenia e/ou neutropenia dos graus 3 e 4. Os doentes em tratamento com temsirolímus que desenvolvam trombocitopenia podem ter um aumento do risco de acontecimentos hemorrágicos, incluindo epistaxis. Os doentes em tratamento com temsirolímus com neutropenia de base podem estar em risco de desenvolver neutropenia febril.

Infecções
Os doentes podem estar imunossuprimidos e devem ser cuidadosamente observados para a ocorrência de infecções, incluindo infecções oportunistas. Nos doentes a receber 175 mg/semana para tratamento de LCM observaram-se aumentos substanciais das infecções (incluindo infecções dos graus 3 e 4) comparativamente com os doentes que receberam doses mais baixas e comparativamente com a quimioterapia convencional.

Cataratas
Foram observadas cataratas em alguns doentes tratados com a associação de temsirolímus e interferão- α.

Hipersensibilidade/Reacções à perfusão
Têm sido associadas à administração de temsirolímus reacções de hipersensibilidade/reacções à perfusão (incluindo algumas com risco de vida e reacções fatais raras), incluindo mas não se limitando a rubor, dor no peito, dispneia, hipotensão, apneia, perda da consciência, hipersensibilidade e anafilaxia (ver secção 4.8). Estas reacções podem ocorrer muito precocemente na primeira perfusão, mas podem também ocorrer nas perfusões subsequentes. Os doentes devem ser monitorizados precocemente durante o decurso da perfusão e devem estar disponíveis os cuidados de suporte apropriados. A perfusão de temsirolímus deve ser interrompida em todos os doentes com reacções graves à perfusão e deve ser administrada a terapêutica médica apropriada. Deve ser feita uma avaliação do risco-benefício antes de continuar a terapêutica com temsirolímus em doentes com reacções graves ou que coloquem a vida em risco.

Se um doente desenvolver uma reacção de hipersensibilidade durante a perfusão com TORISEL, apesar da pré-medicação, a perfusão deverá ser interrompida e o doente observado durante pelo menos 30 a 60 minutos (dependendo da gravidade da reacção). Fica ao critério do médico retomar o tratamento após a administração de um antagonista do receptor H1 (difenidramina ou um anti-histamínico similar) e de um antagonista do receptor H2 (20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de re-iniciar a perfusão com TORISEL. Deverá considerar-se a administração de corticosteróides; contudo, não foi estabelecida a eficácia do tratamento com corticosteróides nesta situação. A perfusão pode então ser retomada a uma velocidade mais lenta (até 60 minutos) e deve completar-se no período de seis horas a artir do momento em que TORISEL é inicialmente adicionado à solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Uma vez que se recomenda a administração de um anti-histamínico H1 aos doentes antes de iniciar a perfusão intravenosa com temsirolímus, o temsirolímus deve ser usado com precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a anti-histamínicos ou em doentes que não podem ser medicados com anti-histamínicos por outras razões médicas.

Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções anafilácticas/anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite alérgica foram associadas à administração oral de sirolímus.

Hiperglicemia/intolerância à glucose/diabetes mellitus
Os doentes devem ser informados de que o tratamento com TORISEL pode estar associado a um aumento do nível de glucose no sangue em doentes diabéticos e não diabéticos. No Ensaio Clínico no CCR, um ensaio clínico de fase 3 no carcinoma das células renais, 26% dos doentes apresentaram hiperglicemia como acontecimento adverso. No Ensaio Clínico no LCM, um ensaio clínico de fase 3 no linfoma das células do manto, 11% dos doentes apresentaram hiperglicemia como acontecimento adverso. Tal pode resultar na necessidade de um aumento da dose, ou o início de tratamento com insulina e/ou com um agente hipoglicemiante. Os doentes devem ser aconselhados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento no volume ou frequência de micção.

Doença pulmonar intersticial
Registaram-se casos de pneumonite intersticial não-específica, incluindo notificações raras de casos fatais, que ocorreram em doentes em tratamento semanal com TORISEL intravenoso. Alguns doentes eram assintomáticos, tendo a pneumonite sido detectada por exame de tomografia computadorizada ouradiografia ao tórax. Outros apresentaram sintomas como dispneia, tosse e febre. Em alguns doentes foi necessário interromper o TORISEL ou iniciar tratamento com corticosteróides e/ou antibióticos, enquanto outros doentes continuaram o tratamento sem intervenção adicional. Os doentes devem ser monitorizados relativamente a sintomas clínicos respiratórios.

Hiperlipidemia
A utilização de TORISEL foi associada a um aumento de triglicéridos e colesterol séricos. No Ensaio Clínico 1 no CCR,, a hiperlipidemia foi notificada como acontecimento adverso em 27% dos doentes.

No Ensaio Clínico no LCM, a hiperlipidemia foi notificada como acontecimento adverso em 9,3% dos doentes. Pode ser necessário iniciar ou aumentar a dose de medicamentos antidislipidémicos. Antes e durante o tratamento com TORISEL devem ser determinados os níveis séricos de colesterol e triglicéridos.

Complicações na cicatrização de feridas
A utilização de TORISEL tem sido associada a uma cicatrização anormal; consequentemente, é necessário precaução na utilização de TORISEL no período peri-cirúrgico.

Utilização concomitante de temsirolímus com sunitinib
A associação de temsirolímus com sunitinib resultou em toxicidade limitante do aumento da dose. As toxicidades limitantes da dose (erupção maculopapular eritematosa de grau 3/4, gota/celulite que necessitou de hospitalização) foram observadas em dois de três doentes que receberam tratamento na primeira coorte de um estudo de fase 1, nas doses de temsirolímus de 15 mg intravenoso por semana esunitinib 25 mg orais por dia (dias 1-28 seguidos por repouso de 2 semanas).

Utilização concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) Em alguns doentes que receberam concomitantemente temsirolímus e inibidores da ECA observaram-se reacções tipo edema angioneurótico (incluindo reacções tardias ocorrendo no período
de dois meses após o início da terapêutica).

Agentes indutores do metabolismo CYP3A
Agentes tais como a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e Hipericão (Erva de S. João) são fortes indutores do CYP3A4/5, o que pode diminuir a exposição às partes activas, temsirolímus e seu metabolito, sirolímus. Assim, em doentes com carcinoma das células renais, deve evitar-se a administração contínua para além de 5-7 dias de agentes com o potencial de indução do CYP3A4/5.

Em doentes com linfoma das células do manto, recomenda-se evitar a co-administração de indutores do CYP3A4/5 dada a administração de uma dose mais elevada de temsirolímus.

Agentes inibidores do metabolismo CYP3A
Agentes tais como os inibidores da protease (nelfinavir, ritonavir), antifúngicos (p. ex., itraconazol, cetoconazol, voriconazol) e nefazodona são fortes inibidores do CYP3A4 e podem aumentar as concentrações sanguíneas das partes activas, temsirolímus e seu metabolito, sirolímus. Assim, deve
evitar-se o tratamento concomitante com age tes com elevado potencial de inibição do CYP3A4. O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 (p.ex., aprepitante, eritromicina, fluconazol, verapamil, sumo de toranja) devem apenas ser administrados com precaução nos doentes a receber 25 mg e devem ser evitados nos doentes a receber doses de temsirolímus mais elevadas do que 25 mg.

Devem considerar-se tratamentos alternativos com agentes sem potencial de inibição do CYP3A4.

Vacinação
Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação. Durante o tratamento com TORISEL, a vacinação pode ser menos efectiva. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com TORISEL. Exemplos de vacinas vivas são: sarampo, parotidite , rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas tifoides TY21a.

Excipientes
Este medicamento (mistura concentrado-solvente) contém 35% de volume de etanol (álcool); i.e., até 693,5 mg por dose, equivalente a 17,6 ml de cerveja ou a 7,3 ml de vinho por dose.

Prejudicial para doentes que sofram de alcoolismo.
A ter em consideração em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco, tais como doentes com patologia hepática ou epilepsia.

Interactions

Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.