Drug Description

Presentation

Indications

EXJADE é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (≥7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) nos doentes com beta talassémia major com 6 anos de idade ou mais.

EXJADE também é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões de sangue quando o tratamento com desferoxamina está contra-indicado ou é inadequado nos seguintes grupos de doentes:

- em doentes com outras anemias,
- em doentes com 2 a 5 anos de idade,
- em doentes com beta talassémia major com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue pouco frequentes (<7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos).

Adult Dosage

O tratamento com EXJADE deve ser iniciado e mantido por médicos experientes no tratamento de sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões sanguíneas. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado após uma transfusão de aproximadamente 20 unidades (cerca de 100 ml/kg) de concentrado de eritrócitos ou quando a partir da monitorização clínica for evidente que está presente sobrecarga de ferro (ex.: ferritina sérica >1.000 μg/l). As doses (em mg/kg) devem ser calculadas e arredondadas para o tamanho de comprimido inteiro mais próximo.

Os objectivos da terapêutica quelante do ferro são remover a quantidade de ferro administrado nas transfusões e, se pretendido, reduzir a carga de ferro existente.

Dose inicial
A dose diária inicial recomendada de EXJADE é de 20 mg/kg de peso corporal.

Pode ser considerada uma dose inicial de 30 mg/kg de peso corporal para doentes que requerem uma redução dos elevados níveis de ferro do organismo e que também estejam a receber mais de 14 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos (aproximadamente >4 unidades/mês para um adulto).

Pode ser considerada uma dose inicial de 10 mg/kg de peso corporal para doentes que não requerem uma redução dos níveis de ferro no organismo e que também estejam a receber menos de 7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos (aproximadamente <2 unidades/mês para um adulto). A resposta dos doentes deve ser monitorizada e a dose deve ser aumentada se não for obtida eficácia suficiente.

Para doentes actualmente bem controlados com desferoxamina, pode ser considerada uma dose inicial de EXJADE que seja numericamente metade da dose de desferoxamina (por ex.: um doente a receber 40 mg/kg/dia de desferoxamina durante 5 dias por semana (ou equivalente) pode ser transferido para uma dose diária inicial de 20 mg/kg/dia de EXJADE). Quando isto resulta numa dose diária inferior a 20 mg/kg de peso corporal, a resposta dos doentes deve ser monitorizada e deve ser considerado um aumento da dose se não se for obtida eficácia suficiente.
Dose de manutenção

Recomenda-se que a ferritina sérica seja monitorizada a cada mês e que a dose de EXJADE seja ajustada, caso necessário, a cada 3 a 6 meses, com base na evolução das concentrações na ferritina sérica. Os ajustes de dose podem ser feitos em etapas de 5 a 10 mg/kg e devem ser adaptados à resposta individual de cada doente e aos objectivos terapêuticos (manutenção ou redução das carga de ferro). Não são recomendadas doses superiores a 30 mg/kg, uma vez que existe uma experiência limitada com doses acima deste nível. Se os valores de ferritina sérica diminuírem consistentemente abaixo de 500 μg/l, deve considerar-se uma interrupção do tratamento.

Preparação
EXJADE deve ser tomado uma vez por dia com o estômago vazio pelo menos 30 minutos antes da ingestão de alimentos, de preferência à mesma hora de cada dia. Os comprimidos são dispersos pela agitação num copo de água ou sumo de laranja ou maçã (100 ou 200 ml) até se obter uma suspensão homogénea. Após a ingestão da suspensão, qualquer resíduo deve ser re-suspendido num pequeno volume de água ou sumo e ingerido. Os comprimidos não devem ser mastigados ou engolidos inteiros.

Doentes idosos (≥65 anos de idade)
As recomendações posológicas para doentes idosos são idênticas às descritas acima.

Doentes pediátricos (2 a 17 anos de idade)
As recomendações posológicas para os doentes pediátricos são as mesmas que para os doentes adultos. Devem ser tidas em consideração as alterações de peso corporal dos doentes pediátricos para o cálculo da dose. Nas crianças com idades compreendidas entre os 2 e 5 anos de idade, a exposição é inferior à dos adultos. Como tal este grupo etário pode requerer doses superiores às que são necessários nos adultos. Contudo, a dose inicial deve ser a mesma que nos adultos, seguida de uma titulação individual.

Doentes com compromisso renal
EXJADE não foi estudado em doentes com compromisso renal e está contra-indicado em doentes com a depuração de creatinina estimada abaixo de <60 ml/min.

Doentes com compromisso hepático
EXJADE não foi estudado em doentes com compromisso hepático e deve ser usado com precaução nestes doentes. As recomendações de dose inicial para doentes com compromisso hepático são idênticas às descritas acima. A função hepática deve ser monitorizada antes do tratamento e depois mensalmente em todos os doentes.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

A associação com outras terapêuticas quelantes de ferro, uma vez que a segurança de tais associações não foi estabelecida.

Os doentes com a depuração da creatinina estimada <60 ml/min.

Special Precautions

Função Renal
EXJADE apenas foi estudado em doentes com a creatinina sérica basal dentro do intervalo normal apropriado para a idade.

Durante os ensaios clínicos, os aumentos de creatinina sérica de >33% em ≥2 ocasiões consecutivas, mas algumas vezes acima do limite superior do intervalo normal, ocorreram em cerca de 36% dos doentes. Estes foram dose-dependentes. Cerca de dois-terços dos doentes que apresentavam uma creatinina sérica aumentada retomaram abaixo do nível de 33% sem ajuste da dose. No terço restante o aumento da creatinina sérica não respondeu à redução da dose ou à interrupção da dose. Foram notificados casos de insuficiência renal aguda durante a utilização pós-comercialização de EXJADE. Nalguns casos pós-comercialização, a deterioração da função renal progrediu para insuficiência renal exigindo diálise temporária ou permanente.

As causas dos aumentos na creatinina sérica ainda não foram elucidadas. Deve ser prestada atenção especial à monitorização dos níveis de creatinina sérica nos doentes que estejam a receber doses elevadas de EXJADE e/ou taxas de transfusão baixas (<7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos ou <2 unidades/mês para um adulto).

Recomenda-se que a creatinina sérica seja avaliada duas vezes antes do início do tratamento. A creatinina sérica, a depuração da creatinina (estimada com a fórmula de Cockcroft-Gault ou MDRD em adultos e com a fórmula de Schwartz em crianças) e/ou os níveis séricos de cistatina C devem ser monitorizados semanalmente no primeiro mês após o início ou modificação do tratamento com EXJADE, e posteriormente mensalmente. Doentes com problemas renais pré-existentes e doentes a tomarem medicamentos que deprimem a função renal podem ter maior risco de complicações. Deve ter-se atenção para manter uma hidratação adequada em doentes que desenvolvam diarreia ou vómitos.

Para os doentes adultos, a dose diária pode ser reduzida em 10 mg/kg se em duas visitas consecutivas forem observados aumento da creatinina sérica em > 33% acima da média das medidas de pré-tratamento e diminuição da depuração da creatinina estimada abaixo do limite inferior normal (<90 ml/min) e estes não forem atribuídos a outras causas. Para os doentes pediátricos, a dose pode ser reduzida em 10 mg/kg se a depuração de creatinina estimada diminuir abaixo do limite inferior do intervalo normal (<90 ml/min) e/ou os níveis de creatinina sérica aumentarem acima do limite superior normal apropriado para a idade em duas visitas consecutivas.

Após a redução da dose, nos doentes adultos e pediátricos, o tratamento deve ser interrompido se for observado um aumento na creatinina >33% acima da média das medidas de pré-tratamento e/ou a depuração da creatinina diminuir abaixo do limite inferior do intervalo normal. O tratamento pode ser reiniciado dependendo das circunstâncias clínicas individuais.

Também deve ser prestada especial atenção à monitorização dos níveis séricos de creatinina nos doentes que estão a receber concomitantemente medicamentos que deprimem a função renal.

Mensalmente devem-se realizar testes para a proteinúria. Quando necessário, também podem ser monitorizados os marcadores adicionais da função tubular renal (por ex, glicosúria em não-diabéticos, e níveis baixos de potássio sérico, fosfato, magnésio ou urato, fosfatúria, aminoacidúria). A redução ou a interrupção da dose pode ser considerada se existirem anormalidades nos níveis dos marcadores tubulares e/ ou se clinicamente indicado.

Se, apesar da redução ou da interrupção, a creatinina sérica permanecer significativamente elevada e se existerem anormalidades persistentes em outros marcadores da função renal (por ex, proteinúria, síndrome Fanconi), o doente deve ser encaminhado para um médico especialista em nefrologia, e podem ser considerados exames específicos (tais como biópsia renal).

Função hepática:
Foram observadas elevações nos testes da função hepática nos doentes tratados com EXJADE. Foram notificados casos pós-comercialização de insuficiência hepática, alguns deles fatais, em doentes tratados com EXJADE. A maioria das notificações de insuficiência hepática envolveram doentes com morbilidades significativas, incluindo cirrose hepática pré-existente. No entanto, o papel de EXJADE como factor contribuinte ou agravante não pode ser excuído.

Recomenda-se que sejam monitorizados os valores das transaminases séricas, bilirrubinas e fosfatase alcalina, antes do início do tratamento, de 2 em 2 semanas durante o primeiro mês de tratamento, e, subsequentemente, todos os meses. Se existir um aumento persistente e progressivo dos níveis das transaminases séricas que não possa ser atribuído a outras causas, EXJADE deve ser interrompido. Uma vez clarificada a causa das anomalias dos testes da função hepática, ou após o retomar dos valores normais, pode ser considerado um re-início cauteloso do tratamento com uma dose mais baixa seguido por um aumento de dose gradual.

EXJADE não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave já que ainda não foi estudado em tais doentes. O tratamento foi apenas iniciado em doentes com valores basais das transaminases hepáticas até 5 vezes o valor do limite superior do intervalo normal.

Foram notificadas ulceração gastrointestinal superior e hemorragia em doentes em tratamento com EXJADE, incluindo crianças e adolescentes. Foram observadas úlceras múltiplas em alguns doentes (ver secção 4.8). Tanto os médicos como os doentes devem estar alerta para os sinais e sintomas de ulceração gastrointestinal e hemorragia durante a terapêutica com EXJADE, e deverá ser iniciada de imediato avaliação e tratamento adicionais ao suspeitar-se de um acontecimento adverso grave gastrointestinal. Deve ter-se precaução com doentes que estejam a tomar EXJADE concomitantemente com substâncias que tenham potencial ulcerogénico conhecido, como os AINEs, os corticosteróides, ou os bifosfonatos orais e em doentes a tomar anticoagulantes.

Podem surgir erupções cutâneas durante o tratamento com EXJADE. As erupções cutâneas resolvem-se espontaneamente na maioria dos casos. Quando for necessário interromper o tratamento, o tratamento pode ser retomado após resolução da erupção, numa dose mais baixa, seguida por um aumento gradual da dose. Em casos graves, a retoma do tratamento pode ser efectuado em associação com a administração de esteróides por via oral, durante um período curto de tempo.

Foram notificados casos de reacções de hipersensibilidade graves (tais como anafilaxia e angioedema) em doentes a tomar EXJADE, com o início da reacção a ocorrer durante o primeiro mês de tratamento na maioria dos casos. Se ocorrerem tais reacções, EXJADE deve ser interrompido e instituída intervenção médica apropriada.

Foram notificadas perturbações auditivas (diminuição da audição) e oculares (opacidade do cristalino). Recomenda-se a realização de testes auditivos e oftalmológicos (incluindo fundoscopia) antes do início do tratamento e depois em intervalos regulares (cada 12 meses). Se forem notadas perturbações durante o tratamento, pode ser considerada uma redução da dose ou interrupção do tratamento.

Foram notificados casos pós-comercialização de leucopenia, trombocitopenia ou pancitopenia, ou agravamento destas citopenias em doentes tratados com EXJADE. A maioria destes doentes tinha história prévia de perturbações hematológicas frequentemente associadas a falência da medula óssea. No entanto, não pode ser excluído um papel contribuinte ou agravante. Deve considerar-se a interrupção do tratamento em doentes que tenham desenvolvido citopenia sem causa atribuível.

Recomenda-se a monitorização mensal da ferritina sérica para avaliar a resposta do doente ao tratamento.

Os resultados dos testes da creatinina sérica, da ferritina sérica e das transaminases devem ser registados e a sua concentração avaliada regularmente para avaliar a sua tendência. Os resultados devem ser anotados no carderno do doente fornecido.

Em ensaios clínicos de 1-ano o crescimento e desenvolvimento sexual dos doentes pediátricos tratados com EXJADE não foram afectados. No entanto, como medida de precaução geral no tratamento de doentes com sobrecarga de ferro devido a transfusões sanguíneas, o peso corporal, a altura e o desenvolvimento sexual devem ser monitorizados a intervalos regulares (cada 12 meses).

A disfunção cardíaca é uma complicação conhecida da sobrecarga grave de ferro. A função cardíaca deve ser monitorizada nos doentes com sobrecarga grave de ferro durante o tratamento de longo termo com EXJADE.

Os comprimidos contêm lactose (1,1 mg de lactose por cada mg de deferasirox). Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose, ou deficiência grave de lactase não devem tomar este medicamento

Não se recomenda a utilização concomitante de deferasirox com preparações anti-ácido contendo alumínio. Deve ter-se precaução quando o deferasirox é usado em combinação com indutores potentes do UDP-glucuronosil transferase, ou substratos do CYP2C8.

Interactions

A administração concomitante de EXJADE com preparações anti-ácido contendo alumínio não foi formalmente estudada. Ainda que o deferasirox tenha uma afinidade para o alumínio mais baixa do que para o ferro, não se recomenda a ingestão dos comprimidos de EXJADE com preparações anti-ácido contendo alumínio.

A biodisponibilidade do deferasirox foi consideravelmente aumentada quando tomado conjuntamente com alimentos. Assim, EXJADE deve tomado com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes da ingestão de alimentos, de preferência à mesma hora cada dia.

O metabolismo de deferasirox depende das enzimas UGT. Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE (dose única de 30 mg/kg) e o indutor potente do UGT, rifampicina, (dose repetida de 600 mg/dia), resultaram numa diminuição da exposição do deferasirox em 44% (90% IC: 37% - 51%). Pelo que, o uso concomitante de EXJADE com indutores potentes do UGT (p.ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) pode resultar numa diminuição da eficácia de EXJADE. A ferritina sérica do doente deve ser monitorizada durante e após a associação e se necessário a dose de EXJADE pode ser ajustada.

Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE e midazolam (um substrato do CYP3A4) resultou numa diminuição da exposição do midazolam em 17% (90% IC: 8%-26%). Em ambiente clínico, este efeito poderá ser mais pronunciado. Deste modo, devido à possibilidade de diminuição da eficácia, deve ter-se precaução ao combinar deferasirox com substratos metabolisados através do CYP3A4 (p.ex.: ciclosporina, sinvastatina, agentes contraceptivos hormonais, bepridilo, ergotamina).

Ainda não foi estabelecida a segurança de EXJADE em associação com outros quelantes do ferro. Como tal, não deve ser associada com outras terapêuticas quelantes de ferro.

Não foi observada interacção entre EXJADE e digoxina em voluntários saudáveis adultos.

Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de deferasirox como um inibidor moderado do CYP2C8 (30 mg/kg/dia), com repaglinida, um substrato do CYP2C8, administrado numa dose única de 0,5 mg, resultou num aumento na AUC e na Cmáx de repaglinida, de de cerca de 2,3 vezes (90% IC [2,03-2,63] e de 1,6 vezes (90% IC [1,42-1,84], respectivamente. Considerando que a interacção não foi estabelecida com doses superiores a 0,5 mg de repaglinida, o uso concomitante de deferasirox com repaglinida deve ser evitado. Se for necessário utilizar a combinação, deve ser realizada uma cuidadosa monitorização clínica e dos níveis de glucose. Não pode ser excluída uma interacção entre o deferasirox e outros substratos do CYP2C8 como o paclitaxel.

A administração concomitante de EXJADE e vitamina C não foi formalmente estudada. As doses de vitamina C até 200 mg por dia não foram associadas a consequências adversas.

A administração concomitante de EXJADE com substâncias que tenham potencial ulcerogénico conhecido, como os AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico em doses elevadas), os corticosteróides ou os bifosfonatos orais, pode aumentar o risco de toxicidade gastrointestinal. A administração concomitante de EXJADE com anticoagulantes pode aumentar também o risco de hemorragia gastrointestinal. É necessário efectuar-se uma monitorização clínica apertada quando o deferasirox é combinado com estas substâncias.

Adverse Reactions

As reacções adversas mais frequentes notificadas durante o tratamento crónico com EXJADE em doentes adultos e pediátricos incluiram distúrbios gastrointestinais em cerca de 26% dos doentes (principalmente náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal) e erupção cutânea em cerca de 7% dos doentes. A diarreia é notificada mais frequentemente em doentes pediátricos com idades entre 2 e 5 anos de idade do que em doentes adultos. Estas reacções são dependentes da dose, na maioria ligeiras a moderadas, geralmente transitórias e na maior parte dos casos resolvidas mesmo que o tratamento continue.

Durante os ensaios clínicos, os aumentos na creatinina sérica de >33% em >2 ocasiões consecutivas, mas algumas vezes acima do limite superior do intervalo normal ocorreram em cerca de 36% dos doentes. Estes foram dose-dependentes e não aumentaram continuamente. Cerca de dois-terços dos doentes que revelavam um aumento da creatinina sérica retomaram abaixo do nível de 33% sem ajuste da dose. No terço restante o aumento da creatinina sérica nem sempre respondeu a redução da dose ou a interrupção da dose. De facto, em alguns casos, somente se observou a estabilização dos valores de creatinina sérica após a redução da dose.

Foram notificados cálculos renais e perturbações biliares em cerca de 2% dos doentes. Foram notificadas elevações das transaminases hepáticas, como reacção adversa medicamentosa, em cerca de 2% dos doentes. Elevações das transaminases superiores a 10 vezes o limite superior do intervalo normal, sugestivas de hepatite, foram pouco frequentes (0,3%). Durante a experiência pós-comercialização com EXJADE, foi notificada insuficiência hepática, por vezes fatal, especialmente em doentes com cirrose hepática pré-existente. Tal como outros tratamentos quelantes do ferro, foram observados pouco frequentemente perda de audição de frequências altas e opacidade do cristalino (cataratas precoces) em doentes tratados com EXJADE.

Os efeitos indesejáveis são apresentados usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência

Doenças do sangue e do sistema linfático
Desconhecido: Pancitopenia¹, trombocitopenia¹

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Cefaleias
Pouco frequentes: Tonturas

Afecções oculares
Pouco frequentes: Cataratas precoces, maculopatia

Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: Perda de audição

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes: Dor faringolaríngica

Doenças gastrointestinais
Frequentes: Diarreia, obstipação, vómitos, náuseas, dor abdominal, distensão abdominal, dispepsia
Pouco frequentes: Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluindo úlceras múltiplas), úlcera duodenal, gastrite
Raras: Esofagite

Doenças renais e urinárias
Muito frequentes: Aumento da creatinina sérica
Frequentes: Proteinúria
Pouco frequentes: Tubulopatia renal (síndrome de Fanconi adquirida), glicosúria
Desconhecido: Insuficiência renal aguda¹

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Erupção cutânea, prurido
Pouco frequentes: Alterações da pigmentação
Desconhecido: Vasculite leucocitoclástica¹, urticária1

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes: Pirexia, edema, fadiga

Doenças do sistema imunitário
Desconhecido: Reacções de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia e angioedema)¹

Afecções hepatobiliares
Frequentes: Aumento das transaminases
Pouco frequentes: Hepatite, colelitíase
Desconhecido: Insuficiência hepática

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: Ansiedade, perturbações do sono

¹ Reacções adversas notificadas durante a experiência pós-comercialização. Estas derivam de notificações espontâneas para as quais nem sempre é possível estabelecer de forma credível uma frequência ou relação de causalidade com a exposição ao medicamento.

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