Drug Description

Presentation

Indications

Stalevo é indicado no tratamento de doentes adultos com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim-de-dose cuja estabilização não é possível com tratamento com levodopa/inibidor da dopa descarboxilase (DDC).

Adult Dosage

Cada comprimido é tomado por via oral com ou sem alimentos. Cada comprimido contém uma dose de tratamento, podendo ser administrado apenas por inteiro.

A dose diária ideal tem de ser determinada cuidadosamente caso a caso por titulação cuidadosa da levodopa. A dose diária deve ser optimizada de preferência utilizando uma das seis dosagens de comprimidos disponíveis (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg ou 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapona).

Deve-se recomendar aos doentes para tomarem apenas um comprimido de Stalevo em cada administração. Os doentes que recebem menos de 70-100 mg de carbidopa por dia têm maior tendência para sentir náuseas e vómitos. Embora a experiência com uma dose diária total superior a
200 mg de carbidopa seja limitada, a dose diária máxima recomendada de entacapona é de 2.000 mg, pelo que a dose máxima é de 10 comprimidos por dia para as dosagens de Stalevo de 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dez comprimidos de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg é igual a 375 mg de carbidopa por dia. De acordo com esta dose diária de carbidopa, a dose máxima diária recomendada de Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg é de 7 comprimidos por dia.

Stalevo destina-se a utilização em doentes que estão actualmente a ser tratados com doses correspondentes de levodopa/inibidor da DDC de libertação convencional e entacapona. Como transferir doentes medicados com levodopa/inibidor da DDC (carbidopa ou benserazida) e comprimidos de entacapona para Stalevo a. Os doentes que estão actualmente a ser medicados com entacapona e com levodopa/carbidopa de
libertação convencional em doses idênticas às dosagens dos comprimidos de Stalevo podem ser transferidos directamente para os comprimidos de Stalevo correspondentes. Por exemplo, um doente que esteja a tomar um comprimido de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa com um omprimido de entacapona 200 mg quatro vezes ao dia pode tomar um comprimido de Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg quatro vezes ao dia, em vez das suas doses habituais de levodopa/carbidopa e entacapona.

b. Quando se inicia o tratamento com Stalevo em doentes que estão a ser tratados com entacapona elevodopa/carbidopa em doses diferentes relativamente às dos comprimidos de Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, (ou 75 mg/18,75 mg/200 mg ou 100 mg/25 mg/200 mg ou 125 mg/31,25 mg/200 mg ou 150 mg/37,5 mg/200 mg ou 200 mg/50 mg/200 mg), a posologia de Stalevo deve ser cuidadosamente titulada de modo a obter a resposta clínica ideal. No início do tratamento, Stalevo deve ser ajustado de modo a corresponder o mais possível à dose diária total de levodopa actualmente a ser utilizada.

c. Quando da iniciação de Stalevo em doentes que estão actualmente a ser tratados com entacapona e levodopa/benserazida numa formulação de libertação convencional, interrompa o tratamento com levodopa/benserazida na noite anterior, e inicie o tratamento com Stalevo na manhã seguinte. Comece com uma dose de Stalevo que forneça a mesma quantidade de levodopa ou uma quantidade ligeiramente superior (5-10%).

Como transferir doentes que não estão actualmente a ser tratados com entacapona para Stalevo Pode considerar-se a iniciação de Stalevo a doses correspondentes à do tratamento actual nalguns doentes com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim-de-dose, que não se encontram
estabilizados no seu tratamento com levodopa/inibidor da DDC de libertação convencional. No entanto, não se recomenda uma mudança directa de levodopa/inibidor da DDC para Stalevo em doentes que sofrem de discinesias ou cuja dose diária de levodopa é superior a 800 mg. Nesses doentes, convém introduzir o tratamento com entacapona como um tratamento à parte (comprimidos de entacapona), ajustando, caso necessário, a dose de levodopa, antes de passar a tomar Stalevo.

A entacapona potencia os efeitos da levodopa. Por isso, pode ser necessário, particularmente em doentes que sofrem de discinesias, reduzir a dose de levodopa em 10-30% nos primeiros dias ou primeiras semanas em que se inicia o tratamento com Stalevo. A dose diária de levodopa pode ser reduzida, aumentando os intervalos entre as administrações e/ou reduzindo a quantidade de levodopa por dose, de acordo com a situação clínica do doente.

Ajuste da dose durante o tratamento
Quando for necessária uma maior quantidade de levodopa, deve considerar-se um aumento na frequência das doses e/ou a utilização de uma dosagem alternativa de Stalevo, dentro das doses recomendadas.

Caso seja necessária uma menor quantidade de levodopa, a dose diária total de Stalevo deve ser reduzida, diminuindo a frequência da administração através do prolongamento do intervalo entre as doses ou diminuindo a concentração de Stalevo numa administração.

Se forem utilizados outros medicamentos contendo levodopa concomitantemente com um comprimido de Stalevo, devem seguir-se as recomendações relativas à dose máxima.

Suspensão do tratamento com Stalevo: Se o tratamento com Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapona) for interrompido e o doente for transferido para um tratamento com levodopa/inibidor da DDC sem entacapona, é necessário ajustar a posologia de outros medicamentos antiparkinsónicos, especialmente da levodopa, para alcançar um nível suficiente de controlo dos sintomas parkinsónicos.

Crianças e adolescentes: Stalevo não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados sobre segurança e eficácia.

Idosos: Não é necessário um ajuste da dose de Stalevo para doentes idosos.

Disfunção hepática: Aconselha-se precaução na administração de Stalevo a doentes com disfunção hepática ligeira a moderada. Poderá ser necessária uma redução da dose.

Disfunção renal: A disfunção renal não afecta a farmacocinética da entacapona. Não há referência a estudos específicos sobre a farmacocinética da levodopa e da carbidopa em doentes com disfunção renal; assim, a terapêutica com Stalevo deve ser administrada com precaução a doentes com disfunção renal grave, incluindo os que estejam em terapêutica de diálise.

Contra Indications

- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
- Disfunção hepática grave.
- Glaucoma de ângulo estreito.
- Feocromocitoma.
- Utilização concomitante de Stalevo e inibidores não-selectivos da monoamino oxidase (MAO-A e MAO-B) (p.ex. fenelzina, tranilcipromina).
- Utilização concomitante de um inibidor selectivo da MAO-A mais um inibidor selectivo da MAO-B.
- Antecedentes de Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN) e/ou rabdomiólise não traumática.

Special Precautions

- Stalevo não é recomendado no tratamento de reacções extra-piramidais induzidas por fármacos.

- A terapêutica com Stalevo deve ser administrada com precaução a doentes com doença cardiovascular ou pulmonar grave, asma brônquica, doença renal ou endócrina, antecedentes de úlcera péptica ou de convulsões.
- Em doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio que sofram de arritmias ventriculares ou nodais atriais residuais; a função cardíaca deve ser vigiada com especial cuidado durante o período de ajuste inicial da dose.
- Todos os doentes tratados com Stalevo devem ser atentamente vigiados relativamente ao desenvolvimento de alterações psicológicas, depressão com tendências suicidas e outros comportamentos anti-sociais graves. Doentes com psicoses anteriores ou actuais devem ser tratados com precaução.
- A administração concomitante de anti-psicóticos com propriedades bloqueadoras de receptores de dopamina, em especial os antagonistas do receptor D2 deve ser efectuada com precaução, devendo manter-se o doente sob observação atenta relativamente à perda do efeito antiparkinsónico ou ao agravamento dos sintomas parkinsónicos.
- Doentes com glaucoma de ângulo aberto crónico podem ser tratados com Stalevo com precaução, desde que a pressão intra-ocular seja devidamente controlada e o doente seja cuidadosamente monitorizado relativamente a alterações na pressão intra-ocular.
- Stalevo pode induzir hipotensão ortostática. Stalevo deve, portanto, ser cuidadosamente administrado a doentes que estão a tomar outros medicamentos que possam provocar hipotensão ortostática.
- A entacapona, em associação com a levodopa, foi associada a sonolência e episódios de adormecimento súbito em doentes com doença de Parkinson. Como tal, as devidas precauções devem ser tomadas ao conduzir ou utilizar máquinas.
- Em estudos clínicos, as reacções adversas dopaminérgicas, p.ex. discinesia, foram mais frequentes em doentes que receberam entacapona e agonistas da dopamina (tais como a bromocriptina), selegilina ou amantidina, em comparação com aqueles que receberam placebo com esta combinação. As doses de outra medicação antiparkinsónica poderão necessitar de ser ajustadas quando o tratamento com Stalevo é substituído num doente que actualmente não está a ser tratado com entacapona.
- Tem sido raramente observada em doentes com doença de Parkinson rabdomiólise secundária a discinesias graves ou síndrome maligna dos neurolépticos (SMN). Desta forma, qualquer redução abrupta da dose ou suspensão da levodopa deve ser cuidadosamente observada, em
especial em doentes que também estejam a tomar neurolépticos. O SMN, incluindo rabdomiólise e hipertermia, caracteriza-se por sintomas motores (rigidez, mioclonia, tremor), alterações do estado psíquico (p. ex. agitação, confusão, coma), hipertermia, disfunção autónoma (taquicardia,
pressão arterial lábil) e elevação da creatinina fosfoquinase sérica. Em casos individuais, podem ser evidentes apenas alguns destes sintomas e/ou resultados. O diagnóstico precoce é importante para o tratamento adequado do SMN. Foi notificada a existência de uma síndrome semelhante
síndrome maligna dos neurolépticos, incluindo rigidez muscular, temperatura corporal elevada, alterações mentais e elevação da creatinina fosfoquinase sérica, associado à suspensão abrupta dos agentes antiparkinsónicos. Não têm sido notificados nem SMN nem rabdomiólise em associação com o tratamento com entacapona em ensaios controlados nos quais a entacapona foi subitamente retirada. Desde a introdução no mercado da entacapona, foram notificados casos isolados de SMN, especialmente na sequência da redução ou interrupção abrupta de entacapona e outros medicamentos dopaminérgicos concomitantes. Sempre que se considere necessário, a substituição de Stalevo por levodopa e inibidor da DDC sem entacapona ou outro tratamento dopaminérgico deve fazer-se lentamente, podendo ser necessário um aumento da dose de levodopa.
- Caso seja necessária uma anestesia geral, a terapêutica com Stalevo pode prosseguir enquanto for permitido ao doente tomar líquidos e medicamentos por via oral. Se a terapêutica tiver de ser interrompida temporariamente, pode reiniciar-se o tratamento com Stalevo, na mesma dose
diária anterior, logo que possam ser administrados medicamentos por via oral.
- Durante uma terapêutica prolongada com Stalevo, recomenda-se uma avaliação periódica das funções hepática, hematopoiética, cardiovascular e renal.
- Para doentes com diarreia, recomenda-se que seja feito um controlo de acompanhamento do peso para evitar uma potencial perda excessiva de peso.
- Foi notificado jogo patológico, aumento da líbido e hipersexualidade em doentes com doença de Parkinson tratados com agonistas da dopamina e outros tratamentos dopaminérgicos como, por exemplo, Stalevo.
- Deverá ser considerada uma avaliação médica geral, incluindo a função hepática, em doentes que sofram de anorexia progressiva, astenia e perda de peso num relativo curto espaço de tempo.
- Stalevo contém sacarose e, por isso, doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, absorção deficiente de glicose-galactose ou insuficiência de sucrase-isomaltase não deverão tomar este medicamento

Interactions

Outros medicamentos antiparkinsónicos: Até à data não houve qualquer indicação de interacções que possam excluir a utilização concomitante de medicamentos antiparkinsónicos convencionais com a terapêutica com Stalevo. A entacapona em doses elevadas pode afectar a absorção da carbidopa. No entanto, não foi observada qualquer interacção com carbidopa no esquema de tratamento recomendado (200 mg de entacapona até um máximo de 10 vezes ao dia). Foram investigadas as interacções entre entacapona e selegilina em estudos de doses repetidas em doentes parkinsónicos tratados com levodopa/inibidor da DDC, não tendo sido observada qualquer interacção. Quando utilizada com Stalevo, a dose diária de selegilina não deve ultrapassar os 10 mg.

Deve tomar-se cuidado quando são administradas concomitantemente com terapêutica de levodopa as seguintes substâncias activas.

Anti-hipertensores: Pode ocorrer hipotensão postural sintomática quando é adicionada levodopa ao tratamento de doentes que já estão a tomar anti-hipertensores. Pode ser necessário um ajuste da dose do agente anti-hipertensor.

Antidepressivos: Foram referidas, raramente, reacções que incluíam hipertensão e discinesia com a utilização concomitante de antidepressivos tricíclicos e levodopa/carbidopa. Foram investigadas as interacções entre a entacapona e a imipramina e entre a entacapona e a moclobemida em estudos de dose única em voluntários saudáveis. Não foram observadas quaisquer interacções farmacodinâmicas.

Um número significativo de doentes com Parkinson foram tratados com a combinação de levodopa, carbidopa e entacapona com várias substâncias activas incluindo inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina tais como desipramina,
maprotilina e venlafaxina e medicamentos que são metabolizados pela COMT (p.ex., compostos que contêm um grupo catecol, paroxetina). Não foram observadas quaisquer interacções farmacodinâmicas. No entanto, deve-se ter precaução quando estes medicamentos são utilizados
concomitantemente com Stalevo.

Outras substâncias activas: Os antagonistas de receptores de dopamina (por exemplo, alguns antipsicóticos e antieméticos), fenitoína e papaverina podem diminuir o efeito terapêutico de levodopa. oentes que estejam a tomar estes medicamentos juntamente com Stalevo deverão ser cuidadosamente observados relativamente à perda da resposta terapêutica.

Devido à sua afinidade in vitro para o citocromo P450 2C9, Stalevo pode potencialmente interferir com substâncias activas cujo metabolismo dependa desta isoenzima, tais como a S-varfarina. No entanto, num estudo de interacção em voluntários saudáveis, a entacapona não alterou os níveis plasmáticos da S-varfarina, en uanto os valores da superfície abrangida pela curva (AUC) para a R-varfarina aumentaram em média 18% [IC90 11-26%]. Os valores da relação internacional normalizada (INR) aumentaram em média 13% [IC90 6-19%]. Assim, recomenda-se a monitorização dos valores INR quando se inicia o tratamento com Stalevo em doentes a receber varfarina.

Outras formas de interacção: Uma vez que a levodopa compete com determinados aminoácidos, a absorção de Stalevo pode ser dificultada em alguns doentes com regime alimentar rico em proteínas. A levodopa e a entacapona podem formar quelatos com o ferro no tracto gastrointestinal. Deste modo, Stalevo e as preparações com ferro devem ser tomados com um intervalo de, pelo menos, 2–3 horas.

Dados in vitro: A entacapona liga-se ao local de ligação II da albumina humana que também se liga a vários outros medicamentos, incluindo o diazepam e o ibuprofeno. De acordo com estudos in vitro, não se prevê deslocação significativa com concentrações terapêuticas de medicamentos.

Deste modo, até à data não há indicações de tais interacções.

Adverse Reactions

A secção seguinte descreve os efeitos indesejáveis notificados para levodopa/carbidopa e para a entacapona utilizada em combinação com levodopa/inibidor da DDC.

Levodopa/carbidopa
As reacções adversas que ocorrem frequentemente com levodopa/carbidopa são as que se devem à actividade neurofarmacológica central da dopamina. É possível, geralmente, reduzir estas reacções diminuindo a dose de levodopa. As reacções adversas mais frequentes são as discinesias incluindo movimentos coreíformes, distónicos e outros movimentos involuntários. A contracção espasmódica muscular e o blefarospasmo podem ser considerados como sinais precoces que levem a considerar a diminuição da dose de levodopa. As náuseas, também relacionadas com a actividade dopaminérgica central potenciada, são uma reacção adversa frequente da levodopa/carbidopa.

Outras reacções adversas associadas à terapêutica com levodopa/carbidopa são alterações mentais incluindo ideias paranóicas e episódios psicóticos; depressão, com ou sem desenvolvimento de tendências suicidas, e disfunção cognitiva. A adição de entacapona à terapêutica com
levodopa/inibidor da DDC (carbidopa ou benserazida) ou seja, a iniciação do tratamento com Stalevo num doente que nunca tenha tomado entacapona, pode agravar algumas destas alterações mentais.

As reacções adversas menos frequentes da terapêutica com levodopa/carbidopa são ritmo cardíaco irregular e/ou palpitações, episódios de hipotensão ortostática, episódios bradicinéticos (o fenómeno "on-off"), anorexia, vómitos, tonturas e sonolência.

Ocorreram raramente com levodopa/carbidopa casos de hemorragia gastrointestinal, desenvolvimento de úlcera duodenal, hipertensão, flebite, leucopenia, anemia hemolítica e não hemolítica, trombocitopenia, agranulocitose, dores no peito, dispneia e parestesia.

Em casos raros, ocorreram convulsões com levodopa/carbidopa; no entanto, não foi estabelecida uma relação causal com a terapêutica com levodopa/carbidopa.

Foram notificados casos de doentes com doença de Parkinson tratados com agonistas da dopamina e outros tratamentos dopaminérgicos como, por exemplo, Stalevo, especialmente com doses elevadas, que apresentaram sinais de jogo patológico, aumento da líbido e hipersexualidade, geralmente reversível após redução da dose ou interrupção do tratamento.

Outras reacções adversas que foram notificadas com levodopa e que podem, por isso, também constituir potenciais reacções adversas de Stalevo, incluem:

Doenças do sistema nervoso: Ataxia, dormência, aumento do tremor das mãos, contracção espasmódica muscular, cãibras musculares, trismo, activação de síndrome de Horner latente. Quedas e anomalias na marcha são também potenciais efeitos indesejáveis.

Afecções oculares: Diplopia, visão desfocada, pupilas dilatadas, crises oculogíricas.

Doenças gastrointestinais: Boca seca, sabor amargo, sialorreia, disfagia, bruxismo, soluços, dores e mal-estar abdominais, obstipação, diarreia, flatulência, sensação de ardor na língua.

Doenças renais e urinárias: Retenção urinária, incontinência urinária, urina escura, priapismo.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: Rubor, aumento da sudação, suor negro, erupção cutânea, perda de cabelo.

Doenças do metabolismo e da nutrição: Perda ou aumento de peso, edema.

Perturbações do foro psiquiátrico: Confusão, insónia, pesadelos, alucinações, ilusões, agitação, ansiedade, euforia.

Diversos: Fraqueza, sensação de desmaio, fadiga, cefaleias, rouquidão, mal-estar, afrontamentos, sensação de estímulo, padrões respiratórios bizarros, síndrome maligna dos neurolépticos, melanoma maligno.

Entacapona
As reacções adversas mais frequentes provocadas pela entacapona estão relacionadas com o aumento da actividade dopaminérgica e ocorrem mais frequentemente no início do tratamento. A redução da dose de levodopa diminui a gravidade e frequência das reacções. A outra classe principal de reacções adversas são sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos, dores abdominais, obstipação e diarreia. A entacapona pode alterar a cor da urina para castanho-avermelhado, mas este fenómeno é inofensivo.

As seguintes reacções adversas, apresentadas na Tabela 1, foram acumuladas tanto a partir de ensaios clínicos com entacapona como, desde a introdução da entacapona no mercado, na utilização combinada de entacapona com levodopa/inibidor da DDC.

Tabela 1. Reacções adversas

Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes: Discinesia, Parkinsonismo agravado.
Frequentes: Tonturas, distonia, hipercinesia.

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: Náuseas.
Frequentes: Diarreia, dor abdominal, boca seca, obstipação, vómitos.
Muito raros: Anorexia.
Desconhecido: Colite.

Doenças renais e urinárias
Muito frequentes: Alteração da cor da urina.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Raros: Erupções cutâneas eritematosas e maculopapulares.
Muito raros: Urticária.
Desconhecido: Descoloração da pele, cabelo, barba e unhas.

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Fadiga, aumento da sudação, queda.
Pouco frequentes: Perda de peso.

Afecções hepatobiliares
Raros: Anomalias nos testes de função hepática.
Desconhecido: Hepatite essencialmente com características colestáticas

Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: Insónia, alucinações, confusão, pesadelos, agitação.

*As reacções adversas estão classificadas sob designações de frequência, com as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (1≥100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis, uma vez que não se consegue chegar a nenhuma estimativa válida de ensaios clínicos ou estudos epidemiológicos).

A entacapona, em associação com a levodopa, foi associada a casos isolados de sonolência diurna excessiva e episódios de adormecimento súbito.

Foram notificados casos isolados de Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN) na sequência da redução ou interrupção abrupta de entacapona e outros tratamentos dopaminérgicos concomitantes.

Foram notificados casos isolados de rabdomiólise.
Foram comunicados casos isolados de angioedema após o início do tratamento com Stalevo Análises laboratoriais:

Foram notificadas as seguintes anomalias laboratoriais com tratamento com levodopa/carbidopa devendo, portanto, ser reconhecidas no tratamento de doentes com Stalevo:

Frequentemente, os níveis de creatinina, ácido úrico e azoto da ureia no sangue são inferiores durante a administração de levodopa/carbidopa do que apenas com levodopa. As anomalias transitórias incluem valores elevados da ureia sanguínea, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina e
fosfatase alcalina.

Foram notificados casos de diminuição dos níveis de hemoglobina, hematócrito, elevação da glicose sérica e dos leucócitos, bactérias e sangue na urina.

Foram também referidos testes de Coombs positivos, tanto para levodopa/carbidopa como apenas para levodopa mas a anemia hemolítica é extremamente rara.

Levodopa/carbidopa podem dar origem a um resultado falso positivo quando se utiliza uma banda reactiva para testar a presença de corpos cetónicos na urina; esta reacção não se altera fervendo a amostra de urina. A utilização de métodos de glicose oxidase podem dar origem a resultados falsos negativos para a glicosúria.

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