Drug Description

Presentation

Indications

Tratamento da disfunção eréctil em homens adultos. Disfunção eréctil é a incapacidade para obter ou manter uma erecção do pénis suficiente para um desempenho sexual satisfatório.

Para que Levitra seja eficaz é necessário que haja estimulação sexual.

Levitra não está indicado para utilização em mulheres.

Adult Dosage

Utilização em homens adultos
A dose recomendada é de 10 mg administrada de acordo com as necessidades aproximadamente 25 a 60 minutos antes da actividade sexual. Com base na eficácia e tolerabilidade a dose pode ser aumentada para 20 mg ou diminuída para 5 mg. A dose máxima recomendada é de 20 mg.

A frequência máxima de administração recomendada é de uma vez ao dia. Levitra pode ser administrado com ou sem alimentos. O início de actividade pode ser atrasado se administrado juntamente com uma refeição com elevado teor em gorduras.

Utilização em homens idosos
Não são necessários ajustes posológicos em homens idosos. No entanto, um aumento para um máximo de 20 mg de dose deverá ser atentamente considerado, dependendo da tolerabilidade individual.

Utilização em crianças e adolescentes
Levitra não se encontra indicado em indivíduos de idade inferior a 18 anos. Não existe nenhuma indicação relevante para utilização de Levitra em crianças.

Utilização em doentes com compromisso hepático
Em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado (Child-Pugh A-B) deve ser considerada
uma dose inicial de 5 mg. Com base na tolerabilidade e na eficácia a dose pode posteriormente ser aumentada. A dose máxima recomendada em doentes com compromisso hepático moderado (Child- Pugh B) é de 10 mg.

Utilização em doentes com compromisso renal
Nos doentes com compromisso renal ligeiro a moderado não é necessário ajuste posológico.

Em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração de creatinina < 30 ml/min.), deve considerar-se uma dose inicial de 5 mg. Com base na tolerabilidade e na eficácia a dose pode ser aumentada para 10 mg e 20 mg.

Utilização em doentes a usar outros medicamentos
Quando usado em associação com os inibidores do CYP3A4, tais como eritromicina ou claritromicina, a dose de vardenafil não deve exceder os 5 mg.

Para administração por via oral

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

A co-administração de vardenafil com nitratos ou dadores de óxido nítrico (tais como o nitrito de amilo) em qualquer forma, é contra-indicada.

Levitra está contra-indicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido à neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5.

Os medicamentos para o tratamento da disfunção eréctil não devem geralmente ser usados em homens para os quais não é aconselhável actividade sexual (ex. doentes com doenças cardiovasculares graves tais como angina instável ou insuficiência cardíaca grave [New York Heart Association III ou IV]).

A segurança de vardenafil não foi estudada nos seguintes sub-grupos de doentes, pelo que a sua utilização está contra-indicada até estar disponível mais informação:

- compromisso hepático grave (Child-Pugh C),
- doença renal terminal carecendo de diálise,
- hipotensão (pressão sanguínea < 90/50 mmHg),
- antecedentes recentes de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio (nos últimos 6 meses),
- angina instável e perturbações hereditárias degenerativas da retina tais como retinite pigmentosa.

A utilização concomitante de vardenafil com os inibidores potentes do CYP3A4 cetoconazol e itraconazol (forma oral) está contra-indicada em homens com mais de 75 anos.

A utilização concomitante de vardenafil com inibidores da protease do VIH tais como o ritonavir e indinavir está contra-indicada, pois são inibidores muito potentes do CYP3A4.

Special Precautions

Antes de se considerar o tratamento farmacológico deve proceder-se à realização de um exame físico e da história clínica para diagnóstico da disfunção eréctil e determinação das potenciais causas subjacentes.

Antes de iniciar qualquer tratamento para a disfunção eréctil o médico deve considerar a situação cardiovascular dos seus doentes, uma vez que existe um grau de risco cardíaco associado à actividade sexual. Vardenafil possui propriedades vasodilatadoras de onde resultam diminuições ligeiras e transitórias da pressão sanguínea. Doentes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo, ex.: estenose da aorta e estenose subaortica hipertrófica idiopática, podem ser sensíveis à acção de vasodilatadores, incluindo os inibidores da fosfodiesterase Tipo 5.

Os medicamentos para tratamento da disfunção eréctil devem ser usados com prudência em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com condições predisponentes à ocorrência de priapismo (tais como anemia das células falciformes, mieloma múltiplo ou leucemia).

A segurança e eficácia de associações de vardenafil com outros tratamentos para a disfunção eréctil não foi estudada. Por este motivo, a utilização deste tipo de associações não é recomendada.

A utilização concomitante de bloqueadores alfa e de vardenafil pode, em alguns doentes, resultar em hipotensão sintomática, pois ambos são vasodilatadores. O tratamento concomitante com vardenafil só deve ser iniciado caso o doente esteja estabilizado com o tratamento com o bloqueador alfa. Naqueles doentes, que estão estabilizados com terapêutica com bloqueadores alfa, vardenafil deve ser iniciado com a dose inicial recomendada mais baixa de 5 mg. Vardenafil pode ser administrado em qualquer altura com tansulosina. Deve-se considerar fazer um intervalo entre tomas quando vardenafil é prescrito concomitantemente com outros bloqueadores alfa. Em doentes já a tomar uma dose de vardenafil optimizada, o tratamento com bloqueadores alfa deve ser iniciado com a dosagem mais baixa.

O aumento gradual da dose do bloqueador alfa pode estar associado a uma diminuição acrescida da pressão arterial em doentes que estão a tomar vardenafil.

A utilização concomitante de vardenafil com inibidores potentes do CYP3A4 tais como o itraconazol e o cetoconazol (forma oral) deve ser evitada pois obtém-se concentrações plasmáticas de vardenafil muito elevadas quando estes medicamentos são associados.

Em caso de administração concomitante de inibidores moderados do CYP3A4, tais como eritromicina e claritromicina, pode ser necessário ajustar a dose de vardenafil.

A ingestão simultânea de sumo de toranja pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de vardenafil. Esta associação deve ser evitada.

Foi demonstrado que doses orais individuais de 10 mg e 80 mg de vardenafil provocam um prolongamento do intervalo QTc num valor médio de 8 mseg e 10 mseg respectivamente. E doses individuais de 10 mg de vardenafil co-administrado concomitantemente com 400 mg de gatifloxacina,
um fármaco com efeito QT comparável, demonstraram um efeito QTc aditivo de 4 msegg quando comparado com o mesmo fármaco sozinho. O impacto clínico destas alterações QT é desconhecido.

A relevância clínica desta observação é desconhecida e não pode ser generalizada a todos os doentes, em todas as circunstâncias, pois depende de factores de risco e susceptibilidades individuais que se podem manifestar em qualquer momento em qualquer doente. É conveniente evitar o uso de medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc, incluindo o vardenafil, em doentes com factores de risco relevantes, tais como, hipocalémia; prolongamento congénito do intervalo QT; administração concomitante de medicamentos anti-arritmicos da Classe I (ex.: quinidina, procainamida) ou Classe III (ex.: amiodarona, sotalol).

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION) relacionados com a toma de Levitra e de outros inibidores de PDE5. O doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve parar de tomar Levitra e consultar imediatamente o médico.

A tolerabilidade da dose máxima de 20 mg poderá ser menor em doentes idosos (≥ 65 anos de idade).

Estudos efectuados in vitro, com plaquetas humanas, indicam que vardenafil não possui por si só efeitos anti-agregantes, embora em concentrações elevadas (super-terapêuticas) potencie o efeito antiagregante do dador de óxido nítrico, nitroprussiato de sódio. No Homem, vardenafil não exerce efeito sobre o tempo de hemorragia, tanto sozinho como em associação com ácido acetilsalicílico.

Não existe informação disponível sobre a segurança de administração de vardenafil em doentes com alterações da hemostase ou úlcera péptica activa. Por este motivo vardenafil apenas deve ser administrado a estes doentes após uma cautelosa avaliação risco-benefício.

Interactions

Efeitos de outros medicamentos sobre vardenafil

Estudos in vitro:
Vardenafil é metabolizado predominantemente por enzimas hepáticas através da isoforma 3A4 do citocromo P450 (CYP), com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C. Assim, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir a taxa de depuração do vardenafil.

Estudos in vivo:
A administração concomitante do inibidor das proteases do VIH indinavir (800 mg três vezes ao dia), um potente inibidor do CYP3A4, com vardenafil (10 mg) resultou num aumento de 16 e de 7 vezes da AUC e da Cmax de vardenafil, respectivamente. Ao fim de 24 horas, os níveis plasmáticos de
vardenafil tinham diminuído para aproximadamente 4% dos níveis plasmáticos máximos de vardenafil (Cmax).

A administração concomitante de vardenafil 5 mg com ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) resultou num aumento de 13 vezes da Cmax de vardenafil e num aumento de 49 vezes na AUC0-24 do vardenafil.

A interacção é consequência do bloqueio do metabolismo hepático de Levitra pelo ritonavir, um inibidor do CYP3A4 muito potente, que também inibe o CYP2C9. O ritonavir prolonga significativamente a semi-vida do Levitra para 25,7 horas.

A administração concomitante de cetoconazol (200 mg), um potente inibidor do CYP3A4, com vardenafil (5 mg) resultou num aumento de 10 e de 4 vezes da AUC e da Cmax de vardenafil, respectivamente.

Embora não se tenham realizado estudos de interacção específicos é previsível que a utilização concomitante de outros inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol) produzam níveis plasmáticos de vardenafil comparáveis aos produzidos pelo cetoconazol. A utilização concomitante de vardenafil com inibidores potentes do CYP3A4 tais como o itraconazol e o cetoconazol (via oral) deve ser evitada. A utilização concomitante de vardenafil com itraconazol ou cetoconazol é contra-indicada em homens com idade superior a 75 anos A administração concomitante de eritromicina (500 mg três vezes ao dia), um inibidor do CYP3A4, com vardenafil (5 mg) resultou num aumento de 4 vezes na AUC do vardenafil e de 3 vezes na Cmax.

Embora não tenha sido conduzido um estudo de interacção específica, prevê-se que a coadministração de claritromicina resulte em efeitos similares na AUC e Cmax. Pode ser necessário ajustar a posologia de vardenafil quando usado em associação com um inibidor CYP 3A4 moderado, tal como a eritromicina ou a claritromicina. A cimetidina (400 mg duas vezes ao dia), um inibidor não específico do citocromo P450, não exerceu efeito sobre a AUC e a Cmax do vardenafil, quando co-administrada com vardenafil (20 mg) a voluntários saudáveis.

Sendo um inibidor fraco do metabolismo do CYP3A4 a nível da parede intestinal, o sumo de toranja poderá dar origem a aumentos modestos dos níveis plasmáticos de vardenafil.

A farmacocinética do vardenafil (20 mg) não foi afectada pela administração concomitante do antagonista-H2, ranitidina (150 mg duas vezes ao dia), digoxina, varfarina, glibenclamida, álcool, (nível sanguíneo máximo médio de álcool de 73 mg/dl) ou doses únicas de antiácido (hidróxido de
magnésio/hidróxido de alumínio). Apesar de não se terem realizado estudos específicos de interacção para todos os medicamentos, a análise farmacocinética da população não mostrou que a administração concomitante dos medicamentos seguidamente indicados exercesse efeito sobre a farmacocinética de vardenafil: ácido acetilsalicílico, IECA, bloqueadores beta, inibidores fracos do CYP3A4, diuréticos e medicamentos para o tratamento da diabetes (sulfonilureias e metformina).

Efeitos de vardenafil sobre outros medicamentos
Não existem dados sobre a interacção de vardenafil e de inibidores não específicos da fosfodiesterase, tais como a teofilina ou o dipiridamol.

Estudos in vivo:
Num estudo realizado em 18 voluntários saudáveis do sexo masculino não se observou potenciação do efeito hipotensor da nitroglicerina sublingual (0,4 mg) quando se administrou vardenafil (10 mg) a intervalos variáveis (de 1 h a 24 h) antes da dose de nitroglicerina. Em indivíduos saudáveis de meia idade Vardenafil 20 mg potenciou os efeitos hipotensores da nitroglicerina sub-lingual (0,4 mg) tomada 1 e 4 horas após a administração de vardenafil. Não se observou efeito sobre a pressão sanguínea quando a nitroglicerina foi tomada 24 horas após a administração de doses individuais de 20 mg de vardenafil. Contudo, não existe informação em doentes sobre a possível potenciação dos efeitos hipotensores dos nitratos pelo vardenafil, estando por isso contra-indicado o seu uso concomitante.

O nicorandilo é um composto híbrido activador dos canais de potássio (abertura) e nitrato. Devido ao eu componente nitrato, este fármaco tem o potencial de gerar interacções graves com o vardenafil.

Uma vez que a monoterapia com bloqueadores alfa pode provocar uma acentuada descida da pressão sanguínea, especialmente hipotensão postural e síncope, realizaram-se estudos de interacção com vardenafil. Em dois estudos de interacções em voluntários saudáveis normotensos, após titulação forçada a doses elevadas dos bloqueadores alfa tansulosina ou terazosina, foi notificada hipotensão (sintomática em alguns casos) num número significante de indivíduos, após co-administração de vardenafil. Entre os indivíduos tratados com terazosina, observou-se com mais frequência hipotensão quando vardenafil e terazosina foram administrados simultaneamente, do que quando a administração foi separada por um intervalo de 6 horas.

Com base em resultados de estudos de interacções conduzidos com vardenafil em doentes com hiperplasia benigna da prostata (HBP) com terapêutica estabilizada com tansulosina ou terazosina:
· Quando se administrou vardenafil em doses de 5, 10 ou 20 mg, num quadro de terapêutica estabilizada com tansulosina, não se verificou uma redução sintomática da pressão sanguínea, ainda que 3/21 dos indivíduos tratados com tansulosina tenham exibido uma pressão sanguínea
sistólica transitória de 85 mmHg.

· Quando se administrou 5 mg de vardenafil simultaneamente com 5 ou 10 mg de terazosina, um dos 21 doentes experimentou hipotensão postural sintomática. Não se verificou hipotensão quando a administração de 5 mg de vardenafil e terazosina foi separada por 6 horas.

Assim, o tratamento concomitante só deve ser iniciado se o doente estiver estabilizado na sua terapêutica com bloqueadores alfa. Naqueles doentes, que estão estabilizados com terapêutica com bloqueador alfa, vardenafil deve ser iniciado com a dose inicial recomendada mais baixa de 5 mg.

Levitra pode ser administrado em qualquer altura com tansulosina. Deve-se considerar fazer um intervalo entre tomas quando vardenafil é prescrito concomitantemente com outros bloqueadores alfa.

Não foram demonstradas interacções significativas quando foi concomitantemente administrada varfarina (25 mg), a qual é metabolizada pelo CYP2C9, ou digoxina (0,375 mg) com vardenafil (20 mg). A biodisponibilidade relativa da glibenclamida (3,5 mg) não foi afectada quando foi
concomitantemente administrada com vardenafil (20 mg). Num estudo específico em que vardenafil (20 mg) foi co-administrado com nifedipina de libertação lenta (30 mg ou 60 mg) a doentes hipertensos houve uma redução adicional de 6 mmHg da pressão arterial sistólica em supino e de
5 mmHg da pressão arterial diastólica em supino, acompanhada por um aumento de 4 bpm na frequência cardíaca.

Quando vardenafil (20 mg) e álcool (nível sanguíneo máximo médio de álcool de 73 mg/dl) foram simultaneamente ingeridos, o vardenafil não potenciou os efeitos do álcool sobre a pressão arterial e frequência cardíaca, nem alterou a farmacocinética do vardenafil.

O vardenafil (10 mg) não potenciou o aumento do tempo de hemorragia provocado pelo ácido acetilsalicílico (2 x 81 mg).

Adverse Reactions

Em estudos de dose única, voluntários saudáveis toleraram doses até 80 mg por dia, sem manifestarem reacções adversas graves.

Foram notificados casos de dor lombar grave quando vardenafil foi administrado em doses elevadas e mais frequentemente que o regime posológico recomendado (40 mg duas vezes ao dia). Este facto não foi associado com qualquer toxicidade muscular ou neurológica.

Em casos de sobredosagem, devem ser adoptadas as medidas de apoio necessárias usuais. Não é previsível que a diálise renal acelere a taxa de depuração uma vez que o vardenafil apresenta uma extensa ligação às proteínas plasmáticas e não é significativamente eliminado através da urina.

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