Drug Description

Presentation

Indications

Tratamento de episódios de depressão major em adultos.

Adult Dosage

A dose recomendada é 25 mg uma vez por dia tomado oralmente ao deitar.

Após duas semanas de tratamento, se não houver melhoria dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 50 mg uma vez por dia, isto é, dois comprimidos de 25 mg tomados ao deitar.

Devem ser realizados testes de função hepática em todos os doentes: no início do tratamento, depois periodicamente após cerca de seis semanas (fim da fase aguda), às doze e vinte quatro semanas (fim da fase de manutenção) e posteriormente quando for clinicamente indicado.

Os doentes com depressão devem ser tratados por um período suficiente de pelo menos 6 meses para assegurar que ficam assintomáticos.

Os comprimidos de Valdoxan podem ser tomados com ou sem alimentos.

Crianças e adolescentes:
Valdoxan não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Idosos:
A eficácia não foi claramente demonstrada nos idosos (≥ 65 anos).Os dados clínicos disponíveis do uso de Valdoxan em idosos ≥ 65 anos, com episódios depressivos major, são limitados. Assim, a prescrição de Valdoxan, nestes doentes, deve ser feita com cuidado.

Doentes com disfunção renal:
Não se observaram alterações relevantes nos parâmetros farmacocinéticos da agomelatina em doentes com disfunção renal grave. Contudo, os dados clínicos disponíveis do uso de Valdoxan em doentes deprimidos com disfunção renal moderada ou grave são limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrição de Valdoxan, nestes doentes, seja feita com cuidado.

Doentes com disfunção hepática:
Valdoxan está contraindicado em doentes com disfunção hepática.

Descontinuação do tratamento:
Não é necessário efectuar desmame na descontinuação do tratamento.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Disfunção hepática (isto é cirrose ou doença hepática activa).

Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo fluvoxamina, ciprofloxacina).

Special Precautions

Uso em crianças e adolescentes:
Valdoxan não é recomendado no tratamento da depressão em doentes com idade inferior a 18 anos dado que a segurança e eficácia do Valdoxan não foi estabelecida neste grupo etário. Nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com outros antidepressivos, observou-se mais
frequentemente comportamentos suicidários (tentativ de suicídio e pensamentos suicidas), e de ostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e ira) do que nos que receberam placebo.

Uso nos idosos com demência:
Valdoxan não deve ser usado para o tratamento de episódios depressivos graves em doentes idosos com demência uma vez que a segurança e eficácia de Valdoxan não foi estabelecida nestes doentes.

Mania/Hipomania:
Valdoxan deve ser utilizado com precaução em doentes com uma história de mania ou hipomania e deve ser descontinuado se um doente desenvolver sintomas maníacos.

Suicídio/pensamentos suicidas:
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (acontecimentos relacionados com o suicídio). Este risco preva lece até que ocorra remissão significativa. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar
qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra.

De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.

Os doentes com história de comportamentos suicidários ou que apresentem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com medicamentos anti-depressivos, controlados com placebo, em doentes adultos com doenças psiquiátricas, demonstrou um aumento do risco decomportamentos suicidários em doentes com menos de 25 anos a tomar anti-depressivos, comparativamente aos doentes a tomar placebo.

A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma supervisão rigorosa, em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde), devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos ou comportamentos suicidários e para procurar assistência médica imediatamente, caso estes ocorram.

Associação com inibidores do CYP1A2
A associação com inibidores potentes do CYP1A2 é contra-indicada. A prescrição de Valdoxan com inibidores moderados do CYP1A2 (ex. propranolol, grepafloxacina, enoxacina) deve ser feita com cuidado pois pode resultar num aumento da exposição à agomelatina.

Aumento das transaminases séricas:
Em estudos clínicos foram observadas elevações das transaminases séricas (>3 vezes o limite superior do intervalo normal) em doentes com Valdoxan particularmente com a dose de 50 mg.

QuandoValdoxan foi descontinuado nestes doentes, as transaminases séricas voltaram usualmente para os valores normais. Devem ser realizados testes de função hepática em todos os doentes: no início do tratamento, depois periodicamente isto é por volta das seis semanas (fim da fase aguda), das doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção) e sempre que clinicamente indicado.

Qualquer doente que apresente aumento das transaminases séricas deve repetir os testes da sua função hepática dentro de 48 horas. A terapêutica deve ser descontinuada se o aumento das transaminases séricas exceder 3X o limite superior do normal e devem ser realizados testes regulares à função hepática até que as transaminases séricas voltem ao normal.

Se algum doente apresentar sintomas que sugiram disfunção hepática, devem ser realizados testes da função hepática. A decisão de continuar a terapêutica com Valdoxan deve ser orientada por avaliação clínica dependendo dos resultados laboratoriais. A terapêutica deve ser descontinuada se for observada icterícia.

Valdoxan deve ser prescrito com precaução a doentes que consomem quantidades substanciais de álcool ou que estão a ser tratados com medicamentos associados a risco de afecção hepática.

Intolerância à lactose:
Valdoxan contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Interactions

Interacções potenciais que afectam a agomelatina:
A agomelatina é metabolisada pelo citocromo P450 1 A2 (CYP1A2) (90%) e pelo CYP2C9/19 (10%).

Os medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina.

A fluvoxamina, um inibidor potente do CYP1A2 e inibidor moderado do CYP2C9 inibe fortemente o metabolismo da agomelatina, resultando num aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) da exposição à agomelatina.

Consequentemente, a co-administração de Valdoxan com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo fluvoxamina, ciprofloxacina) é contraindicada.

A associação da agomelatina com estrogénios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta num aumento múltiplo da exposição à agomelatina. Embora não tenha havido nenhum sinal específico de segurança em 800 doentes tratados em associação com estrogénios, deve ter-se cuidado na prescrição de agomelatina com outros inibidores moderados do CYP1A2 (ex.propranolol, grepafloxacina, enoxacina) até se ter adquirido mais experiência.

Outros medicamentos potencialmente afectados pela agomelatina:
A agomelatina não induz as isoenzimas CYP450 in vivo. A agomelatina não inibe nem o CYP1A2 in vivo nem os outros CYP450 in vitro. Portanto a agomelatina não modifica a exposição a outros medicamentos metabolisados pelo CYP 450.

Medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas:
A agomelatina não modifica as concentrações livres de medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas ou vice versa

Outros medicamentos:
Nos estudos clínicos de fase I não existiu evidência de interacção farmacocinética ou farmacodinâmica com medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com Valdoxan na população alvo: benzodiazepinas, lítio e paroxetina, fluconazol e teofilina.

Álcool:
Não é aconselhável a combinação de Valdoxan com álcool.

Terapêutica electroconvulsivante (TEC):
Não existe experiência do uso concomitante de agomelatina com TEC. Estudos em animais não mostraram propriedades proconvulsivantes (ver secção 5.3). Portanto, são improváveis consequências clínicas do tratamento concomitante de TEC com Valdoxan.

Adverse Reactions

Em ensaios clínicos, mais de 3900 doentes deprimidos receberam Valdoxan.

As reacções adversas foram geralmente ligeiras ou moderadas e ocorreram durante as primeiras duas semanas de tratamento. As reacções adversas mais comuns foram náuseas e tonturas.

Estas reacções adversas foram normalmente transitórias e não levaram, geralmente, à cessação da terapêutica.

Os doentes deprimidos apresentam um número de sintomas associados à própria doença. Portanto, por vezes é difícil distinguir quais os sintomas que são resultado da doença e quais os que são resultado do tratamento com Valdoxan.

As reacções adversas estão listadas abaixo usando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10000, <1/1000); muito raros (<1/10000), desconhecida (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis). As
frequências não foram corrigidas para o placebo.

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: cefaleias, tonturas, sonolência, insónias, enxaquecas
Pouco frequentes: parestesias

Afecções oculares:
Pouco frequentes: visão turva

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: náuseas, diarreia, obstipação, epigastralgias

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: hiperhidrose
Pouco frequentes: eczema
Raros: erupção cutânea eritematosa

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Frequentes: lombalgia

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Frequentes: fadiga

Alterações hepato-biliares:
Frequentes: aumentos (>3 vezes o limite superior do intervalo normal) da ALAT e/ou ASAT (isto é 1,1% com agomelatina 25/50 mg vs 0,7% com placebo).
Raros: hepatite

Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: ansiedade
Frequência desconhecida: Pensamentos ou comportamentos suicidários

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