Drug Description

Presentation

Indications

Keppra está indicado como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em doentes a partir dos 16 anos com epilepsia diagnosticada de novo.

Keppra está indicado como terapia adjuvante:

• no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, crianças e lactentes a partir de 1 mês de idade com epilepsia.
• no tratamento de crises mioclónicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos com

Epilepsia Mioclónica Juvenil.

• no tratamento primário das crises generalizadas tónico-clónicas em adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade, com Epilepsia Idiopática Generalizada.

Adult Dosage

Os comprimidos revestidos por película deverão ser tomados por via oral, engolidos com uma quantidade suficiente de líquido, e poderão ser tomados com ou sem alimentos. A dose diária é administrada em duas meias doses iguais.

• Monoterapia

Adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade.
A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes por dia, a qual poderá ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes por dia, após duas semanas. A dose pode ainda ser aumentada em incrementos de 250 mg duas vezes por dia, a cada duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes por dia.

• Terapia adjuvante:

Adultos (≥18 anos) e adolescentes (12 aos 17 anos) com peso igual ou superior a 50 Kg

A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes por dia. Esta dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento.

ependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose diária poderá ser aumentada até 1.500 mg duas vezes por dia. A alteração das doses pode ser efectuada com aumentos ou reduções de 500 mg duas vezes por dia, cada duas a quatro semanas.

Idosos (a partir dos 65 anos)

É recomendado um ajustamento da dose em doentes idosos com alteração da função renal (ver“Doentes com compromisso renal” abaixo).

Crianças (dos 6 meses aos 11 anos) e adolescentes (12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 Kg.

A dose terapêutica inicial é de 10 mg/Kg duas vezes por dia.

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg/Kg duas vezes por dia. A alteração das doses não deve exceder aumentos ou reduções de 10 mg/Kg duas vezes por dia, cada duas semanas. Deve ser utilizada a dose eficaz mais baixa. posologia em crianças com peso igual ou superior a 50 Kg é igual à dos adultos.

O médico deve prescrever a forma farmacêutica e a dosagem mais adequadas, de acordo com o peso e a dose.

Recomendações posológicas para lactentes a partir dos 6 meses de idade, crianças e adolescentes:

(1) Crianças com peso igual ou inferior a 20 Kg devem, preferencialmente, iniciar o tratamento com Keppra, 100 mg/ml solução oral.
(2) A posologia em crianças e adolescentes com peso igual ou superior a 50 Kg é igual à dos adultos.

Omédico deverá preescrever a forma farmacêutica, apresentação e dosagem mais apropriadas de acordo com o peso e com a dose.

Estão disponíveis três apresentações:
- Um frasco de 300 ml com uma seringa oral graduada contendo até 1000 mg de levetiracetam (correspondente a 10 ml) graduada a cada 0,25 ml (correspondente a 25 mg).
- Um frasco de 150 ml com uma seringa oral graduada contendo até 300 mg de levetiracetam (correspondente a 3 ml) graduada a cada 0,1 ml (correspondente a 10 mg).
De modo a assegurar a precisão da dose, o frasco mais pequeno (150 ml) e a seringa graduada de 0,1 ml a 3 ml, com graduação de 0,1 ml, deverá ser prescrito a lactentes com mais de 6 meses de idade e a crianças mais novas.
- Um frasco de 150 ml com uma seringa oral graduada contendo até 100 mg de levetiracetam (correspondente a 1 ml) graduada a cada 0,05 ml (correspondente a 5 mg).

De modo a assegurar a precisão da dose, o frasco mais pequeno (150 ml) e a seringa graduada de 0,05 a 1 ml, com graduação de 0,05 ml, deverá ser prescrito a lactentes com menos de 6 meses de idade.

Contra Indications

Hipersensibilidade ao levetiracetam ou a outros derivados da pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes

Special Precautions

De acordo com a prática clínica actual, se o Keppra tiver que ser interrompido, recomenda-se que a sua eliminação seja efectuada de forma gradual (ex. nos adultos: reduções de 500 mg duas vezes por dia, cada duas a quatro semanas; nas crianças com mais de 6 meses de idade e adolescentes com menos de 50 Kg de peso: a diminuição da dose não deve exceder 10 mg/ Kg duas vezes por dia, cada duas semanas; nos lactentes (com menos de 6 meses de idade): a diminuição da dose não deve exceder 7 mg/Kg duas vezes por dia, cada duas semanas).

s dados disponíveis em crianças não sugerem impacto no crescimento e puberdade. Contudo, os efeitos a longo prazo sobre a aprendizagem, inteligência, crescimento, função endócrina, puberdade e potencial fértil, em crianças, permanecem desconhecidos.

Foi notificado um aumento de 25% na frequência de crises em 14% dos doentes adultos e pediátricos (4 aos 16 anos de idade) com crises parciais tratados com levetiracetam, ao passo que foi notificado em 26% e 21% dos doentes adultos e pediátricos, respectivamente, tratados com placebo.

Quando Keppra foi usado no tratamento primário de crises generalizadas tónico-clónicas em adultos e adolescentes com epilepsia idiopática generalizada, não exerceu qualquer efeito na frequência das ausências.

A administração do Keppra em doentes com compromisso renal poderá necessitar de um ajustamento a dose. Em doentes com compromisso grave da função hepática, recomenda-se a avaliação da função renal antes de seleccionar a dose.

Foram notificados suicídio, tentativa de suicídio e casos de ideação e comportamento suicidas em doentes tratados com medicamentos anti-epilépticos (incluindo levetiracetam). Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco.

Assim, os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de depressão e/ou ideação e comportamento suicida devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de depressão e/ou ideação e comportamento suicida.

A formulação em comprimidos não está adaptada para utilização em lactentes com menos de 6 meses de idade.

A segurança e eficácia do levetiracetam em lactentes com menos de 1 ano de idade não foi extensamente avaliada. Nos ensaios clínicos foram expostos apenas 35 lactentes com menos de 1 ano, dos quais apenas 13 tinham idade < 6 meses.

Interactions

Dados provenientes de ensaios clínicos pré-comercialização conduzidos em adultos indicam que o Keppra não influencia as concentrações séricas de medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos antiepilépticos não influenciam a farmacocinética do Keppra.

Tal como em adultos, não há evidência de interacções medicamentosas com significado clínico, em doentes pediátricos a receber doses de levetiracetam até 60 mg/Kg/dia.

Uma avaliação retrospectiva das interacções farmacocinéticas em crianças e adolescentes (4 aos 17 anos) com epilepsia confirmou que a terapia adjuvante com levetiracetam, administrado por via oral, não influenciou as concentrações séricas no estado de equilíbrio da carbamazepina e do valproato administrados concomitantemente. Contudo, os dados sugeriam uma depuração de levetiracetam 20% mais elevada em crianças a tomar medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas. Não é necessário o ajustamento da dose.

O probenecide (500 mg quatro vezes por dia), um agente bloqueador da secreção tubular renal, tem mostrado inibir a depuração renal do metabolito primário, mas não do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabolito permanece baixa. Espera-se que outros medicamentos excretados por secreção tubular activa possam também reduzir a depuração renal do metabolito. O efeito do levetiracetam sobre o probenecide não foi estudado e o efeito do levetiracetam sobre outros medicamentos secretados activamente, ex. AINEs, sulfonamidas e metotrexato é desconhecido.
Levetiracetam 1.000 mg por dia não influenciou a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel); os parâmetros endócrinos (hormona luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. Levetiracetam 2.000 mg por dia não influenciou a farmacocinética da digoxina e da varfarina; os tempos de protrombina não sofreram alteração. A co-administração com digoxina, contraceptivos orais e varfarina não influenciou a farmacocinética do levetiracetam.

Não estão disponíveis dados relativos à influência dos antiácidos sobre a absorção do levetiracetam. A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu ligeiramente.

Não estão disponíveis dados sobre a interacção do levetiracetam com o álcool.

Adverse Reactions

Dados totais de segurança obtidos a partir de estudosclínicos conduzidos com as formulações orais de Keppra em doentes adultos com crises parciais mostraram que 46,4 % dos doentes no grupo Keppra e 42,2 % dos doentes no grupo placebo registaram efeitos indesejáveis. Foram notificados efeitos indesejáveis graves em 2,4% dos doentes no grupo Keppra e em 2,0% dos doentes no grupo placebo. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados foram sonolência, astenia e tonturas. Na análise global de segurança, não houve uma relação dose-resposta clara, mas a incidência e gravidade dos efeitos indesejáveis relacionados com o sistema nervoso central diminuíram ao longo do tempo.

Em monoterapia, 49,8% dos indivíduos referiram pelo menos um efeito indesejável relacionado com o fármaco. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados foram a fadiga e sonolência.

Um estudo conduzido em doentes pediátricos (4 aos 16 anos) com crises parciais demonstrou que 55,4% dos doentes no grupo Keppra e 40,2% dos doentes no grupo placebo referiram efeitos indesejáveis. Foram notificados efeitos indesejáveis graves em 0,0% dos doentes no grupo Keppra e em 1,0% dos doentes no grupo placebo. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados na população pediátrica foram sonolência, agressividade, nervosismo, instabilidade emocional, agitação, anorexia, astenia e cefaleia. Os resultados de segurança em doentes pediátricos foram consistentes com o perfil de segurança de levetiracetam em adultos, excepto nos acontecimentos adversos psiquiátricos e comportamentais, que foram mais frequentes nas crianças que nos adultos (38,6% versus 18,6%).

Contudo, o risco relativo foi semelhante nas crianças comparativamente com os adultos.

Um estudo conduzido em doentes pediátricos (de 1 mês a menos de 4 anos de idade) com crises parciais demonstrou que 21,7% dos doentes no grupo Keppra e 7,1% dos doentes no grupo placebo referiram efeitos indesejáveis. Não foram notificados efeitos indesejáveis graves nem nos doentes no grupo Keppra nem nos do grupo placebo. Durante o estudo de follow-up de longa duração N01148, os efeitos adversos, emergentes no tratamento e relacionados com o fármaco mais frequentes no grupo 1m - < 4 anos foram irritabilidade (7,9 %), convulsão (7,2 %), sonolência (6,6 %), hiperactividade psicomotora (3,3 %), distúrbios do sono (3,3 %), e agressividade (3,3%). Os resultados de segurança em doentes pediátricos foram consistentes com o perfil de segurança do levetiracetam em crianças mais velhas, com idades entre os 4 e os 16 anos.

Um estudo de segurança pediátrico, de dupla-ocultação,controlado por placebo e com design de não inferioridade avaliou os efeitos neuropsicológicos e cognitivos do Keppra em crianças dos 4 aos 16 anos de idade com crises parciais. Foi concluído que o Keppra não diferia (não era inferior) do placebo relativamente à alteração dos valores basais na escala de Leiter-R (baterias de Atenção e emória e de Visualização e Raciocínio) na população PP (per protocol). Os resultados relacionados com as funções comportamentais e emocionais indicaram um agravamento nos doentes tratados com Keppra relativamente ao comportamento agressivo, avaliado de forma padronizada e sistemática utilizando um instrumento validado (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist). Contudo, indivíduos que tinham tomado Keppra no estudo aberto de follow-up de longa duração não revelaram, em média, um agravamento nas suas funções comportamentais e emocionais; especificamente, as medidas de comportamento agressivo não foram piores que os valores basais.

Um estudo conduzido em adultos e adolescentes com crises mioclónicas (12 aos 65 anos) demonstrou que 33,3% dos doentes no grupo Keppra e 30,0% dos doentes no grupo placebo referiram efeitos indesejáveis que foram considerados como estando associados ao tratamento. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados foram cefaleias e sonolência. A incidência dos efeitos indesejáveis em doentes com crises mioclónicas foi inferior à verificada nos doentes adultos com crises parciais (33,3% versus 46,4%).

Um estudo conduzido em adultos e crianças ( 4 a 65 anos) com epilepsia idiopática generalizada com crises primárias generalizadas tónico-clónicas demonstrou que 39,2 % dos doentes no grupo Kepra e 29,8 % dos doentes do grupo placebo, experimentaram efeitos indesejáveis que julgaram estar relacionados com o tratamento. O efeito indesejável mais referenciado foi a fadiga. Os efeitos indesejáveis notificados nos estudos clínicos (adultos, adolescentes, crianças e lactentes > 1 mês de idade) ou provenientes da experiência pós-comercialização estão listados na tabela seguinte, por Classe Sistema Orgão e por frequência. Para os ensaios clínicos, a frequência é definida como se segue: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1000); muito raros (<1/10 000), incluindo comunicações isoladas. Os dados provenientes da experiência pós-comercialização são insuficientes para suportar uma estimativa da sua
incidência na população a tratar.

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