Drug Description

Presentation

Indications

Tratamento da anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica (IRC) em adultos e crianças.

Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide submetidos a quimioterapia.

Adult Dosage

O tratamento com Aranesp deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima mencionadas.

O Aranesp é fornecido numa seringa pré-cheia pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.

Tratamento da anemia sintomática em adultos e crianças com insuficiência renal crónica

Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a idade, sexo e com a gravidade da doença; é necessário que o médico faça uma avaliação clínica do doente, bem como da sua história clínica. O Aranesp deve ser administrado por via subcutânea ou intravenosa de modo a aumentar os valores de hemoglobina, não ultrapassando os 12 g/dl (7,5 mmol/l). A via subcutânea é preferível em doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas.

Devido à variabilidade individual associada a cada doente, ocasionalmente poderão ser observados valores acima e abaixo dos valores de hemoglobina desejáveis. As variações dos níveis de hemoglobina deverão ser corrigidas através de ajustes de dose, tendo em consideração que o valor de hemoglobina desejável deverá estar entre 10 g/dl (6.2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devem ser evitados valores contínuos de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l); as orientações para o adequado ajuste de dose quando os níveis de hemoglobina excedem 12 g/dl (7,5 mmol/l) são descritas mais à frente. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efectuado.

O tratamento com Aranesp é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção. As orientações para o tratamento em adultos e em crianças encontram-se separadas. O tratamento em crianças com menos de 1 ano de idade não foi estudado.

Adultos com insuficiência renal crónica

Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 μg/kg de peso corporal, administrada numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose inicial de 0,75 μg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.

Se o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a dose em aproximadamente 25%. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.

A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar. Posteriormente, os valores de hemoglobina podem ser avaliados em intervalos de tempo maiores.

Fase de Manutenção
Na fase de manutenção, o Aranesp pode continuar a ser administrado numa única injecção semanal ou quinzenal. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes que não estão em diálise, uma vez atingidos os valores de hemoglobina com uma injecção única quinzenal, o Aranesp pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da dose prévia usada numa única injecçãoquinzenal.

A dose deve ser ajustada de acordo com o necessário para manter o objectivo para os valores de hemoglobina.

Se for necessário ajustar a dose para manter a hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de aproximadamente 25%.

Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.

Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa do doente, de modo a garantir que o controlo dos sintomas da anemia é efectuado com a menor dose aprovada de Aranesp que seja eficaz. Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalente. As alterações da dose na fase de tratamento de manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas semanas.

Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da dose de Aranesp e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.

Estudos clínicos demonstraram que os doentes adultos que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Aranesp. A dose semanal inicial de Aranesp (μg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de r-HuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Aranesp (μg/15 em 15 dias) pode ser determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Aranesp, a hemoglobina deve sermonitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração. Crianças com insuficiência renal crónica.

Fase de Correcção
Para crianças com idade igual ou superior a 11 anos, a dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 μg/kg de peso corporal, administrada numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose inicial de 0,75 μg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentar-se a dose em aproximadamente 25% da dose actual.

Os aumentos de dose não devem ser feitos com uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.

Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.

A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar. Posteriormente, os valores de hemoglobina podem ser avaliados em intervalos de tempo maiores.

Não existem instruções para a correcção da hemoglobina em doentes com as idades compreendidas entre os 1 e 10 anos de idade.

Fase de Manutenção
Para crianças com mais de 11 anos de idade, em fase de manutenção, o Aranesp pode continuar a ser administrado numa única injecção semanal ou quinzenal. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma administração de Aranesp semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes que não estão em diálise, uma vez atingidos os valores de hemoglobina com uma injecção única quinzenal, o Aranesp pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da dose prévia usada numa única injecção quinzenal.

Em estudos clínicos em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 1 e 18 anos, demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO duas ou três vezes por semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal de Aranesp, e os doentes que recebem r-HuEPO uma vez por semana poderão ser convertidos para uma administração única quinzenal de Aranesp. A dose pediátrica semanal e quinzenal inicial de Aranesp (μg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de r-HuEPO (U.I./semana) por 240. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Aranesp, a hemoglobina deve ser monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.

A dose deve ser ajustada de acordo com os valores de hemoglobina desejados.

Se for necessário ajustar a dose para manter a hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de aproximadamente 25%.

Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.

Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa do doente, de modo a garantir que o controlo dos sintomas da anemia é efectuado com a menor dose aprovada de Aranesp que seja eficaz. Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de manutenção do tratamento não devem ser feitas com uma frequência superior a duas semanas.

Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da dose de Aranesp e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina. Tratamento da anemia sintomática induzida por quimioterapia em doentes oncológicos O Aranesp deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6.2 mmol/l)) de modo a aumentar os valores de hemoglobina, não
ultrapassando os 12 g/dl (7,5 mmol/l). Os sintomas e seq elas da anemia podem variar com a idade, sexo e com a gravidade da doença; é necessário que o médico faça uma avaliação clínica do doente, bem como da sua história clínica.

Devido à variabilidade individual associada a cada doente, ocasionalmente poderão ser observados valores acima e abaixo dos valores de hemoglobina desejáveis. As variações dos níveis de hemoglobina deverão ser corrigidas através de ajustes de dose, tendo em consideração que o valor de hemoglobina desejável deverá estar entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (,.5 mmol/l). Devem ser evitados valores contínuos de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l); as orientações para o adequado ajuste de dose quando os níveis de hemoglobina excedem 12 g/dl (7,5 mmol/l) são descritas mais à frente.

A dose inicial recomendada é de 500 μg (6,75 μg/Kg) administrada uma vez todas as três semanas ou alternativamente pode ser administrada a dose de 2,25 μg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se a resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas, indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.

O tratamento com Aranesp, deve ser descontinuado após aproximadamente quatro semanas do fim da quimioterapia.

Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida de 25 a 50%, de forma a garantir que é utilizada a menor dose aprovada de Aranesp que seja eficaz na manutenção de concentrações de hemoglobina que controlem os sintomas da anemia. A redução de dose entre 500 μg, 300 μg e 150 μg deverá ser considerada.

Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa do doente. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá reduzir-se a dose entre 25 a 50%. Se a hemoglobina exceder os 13 g/dl (8,1 mmol/l), o tratamento com Aranesp deverá ser temporariamente descontinuado. O tratamento
deverá ser reiniciado com uma dose aproxiadamente 25% inferior à dose anterior quando a hemoglobina baixar para um valor igual ou inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l), a dose deve ser reduzida de 25 a 50%.

Contra Indications

Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer um dos excipientes.

Hipertensão mal controlada.

Special Precautions

Gerais
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente no início da terapêutica com Aranesp. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a dose ou aumentando o intervalo de administração de Aranesp.

No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com ferro.

A ausência de resposta ao tratamento com Aranesp deve ser imediatamente investigada para determinar quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a darbepoetina alfa. Esta tem sido predominantemente notificada em doentes com IRC tratados por via subcutânea. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa.

A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Aranesp, como tal, não existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o fígado é a principal via de eliminação do Aranesp e da r-HuEPO, o Aranesp deve ser utilizado com precaução em doentes com doença hepática.

O Aranesp deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células falciformes ou com epilepsia.

O uso indevido de Aranesp por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem em risco a vida.

A protecção da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reacções alérgicas.

Em doentes com Insuficiência Renal Crónica, a hemoglobina deve ser mantida de forma a que não seja excedido o limite superior do intervalo de concentrações recomendado na secção 4.2. Em estudos clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares graves e trombose do acesso vascular, quando os Agentes Estimuladores da Eritropoiese (AEE) foram administrados de modo a atingir valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Estudos clínicos controlados não revelaram benefícios significativos, associados à administração de epoetinas, quando a hemoglobina é elevada a níveis superiores aos necessários para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Aranesp deve ser utilizado com precaução em doentes com epilepsia. Foram notificados casos de convulsões em doentes a receber Aranesp.

Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina sérica inferiores a 100 μg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.

Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl (7,5 mmol/l), a não ser que sintomas graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Aranesp. Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Aranesp uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve considerar-se a interrupção da administração de Aranesp até este nível estar corrigido.

Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de tumores. Em vários estudos controlados, não ficou evidenciado que as epoetinas aumentem a sobrevida ou que diminuam o risco de progressão do tumor em doentes oncológicos com anemia associada ao tumor.

Em estudos clínicos controlados, o uso de Aranesp e de outros agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) demonstrou:

• diminuição do tempo até progressão de doença em doentes com cancro da cabeça e do pescoço, em estadios avançados, a receberem radioterapia, quando são administrados para atingir valores de hemoglobina superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l), não estando o uso dos AEE indicados para esta população de doentes.
• diminuição do tempo de sobrevida e um aumento da mortalidade associadas à progressão de doença aos 4 meses, em doentes com carcinoma da mama metastisado a receberem quimioterapia, quando administrados para atingir valores de hemoglobina entre os 12 e 14 g/dl (7,5 e 8,7 mmol/l).
• aumento do risco de morte quando administrados para atingir valores de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com doença maligna activa que não se encontravam a receber quimioterapia ou radioterapia. O uso de AEE não está indicado para esta população de doentes.

De acordo com o acima descrito, em algumas situações clínicas, a transfusão sanguínea deverá ser o tratamento preferencial para o controlo da anemia em doentes com cancro. A, decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve basear-se numa avaliação com a participação do doente da relação risco-benefício que deve também ter em consideração o contexto clínico específico. Os factores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e o seu estadio; o grau da anemia; a esperança de vida; o ambiente no qual o doente está a ser tratado e a preferência do doente.

Se o valor de hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), em doentes oncológicos ou com doença linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente no sentido de minimizar o potencial risco de acontecimentos tromboembólicos. Deve-se monitorizar regularmente as plaquetas e a hemoglobina.

Interactions

Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Aranesp com outras substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina.

Adverse Reactions

Gerais
Foram notificados casos de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam reacção anafiláctica, angioedema, dispneia, erupção cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.

Experiência nos Estudos Clínicos

Doentes com insuficiência renal crónica

Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1357 doentes, dos quais 766 a receberam Aranesp e 591 doentes que receberam r-HuEPO. No grupo de doentes que receberam Aranesp, 83% receberam diálise e 17% não receberam diálise.

Em estudos onde o Aranesp foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento Dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r- HuEPO. O desconforto no local de administração foi geralmente de natureza ligeira e transitória e
ocorreu predominantemente após a primeira injecção.

A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Aranesp em estudos clínicos controlados é:

Doentes oncológicos

As reacções adversas foram determinadas com base em dados agrupados de sete estudos de Aranesp aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, com um total de 2112 doentes (Aranesp 1200, placebo 912). Doentes com tumores sólidos (como por exemplo, cancros no pulmão, mama, cólon, ovário) e neoplasias linfóides (como por exemplo, linfoma, mieloma múltiplo) foram incluídos nos estudos clínicos.

A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Aranesp em estudos controlados é:

Experiência pós-comercialização

As seguintes reacções adversas têm sido identificadas durante a pós-comercialização de Aranesp:

• Aplasia Eritróide Pura. Em casos isolados, a aplasia eritróide pura (PRCA) mediada por anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina associada à terapêutica com Aranesp foi notificada predominantemente em doentes com IRC tratados por via subcutânea. No caso de ser
  diagnosticado PRCA, a terapêutica com Aranesp deve ser descontinuada e a terapêutica não deve ser alterada para outra proteína recombinante eritropoiética.
• Reacções alérgicas, incluino reacções anafilácticas, angioedema, erupção cutânea e urticária.
• Convulsões.

Manufacturer

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