Drug Description

Presentation

Indications

Tratamento de doentes com hipertensão arterial pulmonar da classe funcional II e III da classificação da OMS, para melhorar a capacidade de exercício. Foi demonstrada eficácia na hipertensão pulmonar primária e na hipertensão pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo.

Adult Dosage

Via oral.
O tratamento apenas deve ser instituído e monitorizado por médicos com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Caso exista deterioração da situação clínica do doente durante o tratamento com Revatio, deverão considerar-se outras alternativas terapêuticas.

Utilização em adultos(≥18 anos):
A dose recomendada é de 20 mg, três vezes ao dia. Os comprimidos devem ser administrados a intervalos de, aproximadamente, 6 a 8 horas, com ou sem alimentos.

Utilização em idosos(≥65 anos):
Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos. A eficácia clínica em doentes idosos, aferida através de uma caminhada de 6 minutos de duração, poderá ser inferior.

Utilização em doentes com compromisso renal:
Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Deverá considerar-se uma redução da dose para 20 mg, duas vezes ao dia, após uma avaliação cuidadosa da relação benefício-risco, apenas, se a terapêutica não for bem tolerada.

Utilização em doentes com compromisso hepático:
Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes com insuficiência hepático (classes A e B de Child-Pugh). Deverá considerar-se uma redução da dose para 20 mg, duas vezes ao dia, após uma avaliação cuidadosa da relação benefício-risco, apenas, se a terapêutica não for bem tolerada.
Revatio está contra-indicado em doentes com insuficiência hepático grave (classe C de Child-Pugh).

Utilização em crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos):
A segurança e a eficácia em crianças e adolescentes não foi estudada em ensaios clínicos controlados de grandes dimensões. Assim, não é recomendada a utilização do sildenafil nestes doentes.

Interrupção do tratamento:
Os poucos dados existentes sugerem que a interrupção abrupta do tratamento com Revatio não está associada a um agravamento consequente da hipertensão arterial pulmonar. Contudo, para evitar uma possível deterioração clínica súbita durante a interrupção do tratamento, deverá considerar-se uma redução gradual da dose. Recomenda-se uma monitorização mais cuidadosa durante o período de desmame.

Utilização em doentes a usar outros medicamentos:
A administração concomitante de sildenafil e epoprostenol intravenoso tem sido avaliada.

A eficácia e a segurança do sildenafil quando administrado concomitantemente com outros tratamentos para a hipertensão arterial pulmonar (por exemplo, o bosentano e iloprost), não foram estudadas em ensaios clínicos controlados. Assim, recomendada-se precaução no caso de administração concomitante.

A eficácia e a segurança do sildenafil quando administrado concomitantemente com outros inibidores da PDE5, ainda não foram estudadas em doentes com hipertensão arterial pulmonar.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

Em conformidade com os efeitos conhecidos sobre a via do óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), foi demonstrado que o sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos, estando, por conseguinte, contra-indicada a sua co-administração com dadores de óxido nítrico (tal como, o nitrito de amilo) ou quaisquer formas de nitratos.

Administração concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol e ritonavir).

Revatio está contra-indicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor da PDE5.

A segurança do sildenafil não foi estudada nas seguintes populações de doentes, razão pela qual a sua utilização é contra-indicada: insuficiência hepática grave, história recente de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio, hipotensão grave no início do tratamento (pressão arterial inferior a 90/50 mmHg).

Special Precautions

A eficácia de Revatio não foi estabelecida em doentes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Em situações de deterioração da situação clínica, deverão considerar-se as terapêuticas recomendadas no estadio grave da doença, como por exemplo, o epoprostenol.

A relação benefício-risco da utilização de sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar de classe I ainda não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos nas formas associadas de hipertensão arterial pulmonar, para além daquela associada à doença do tecido conjuntivo e tratamentos cirúrgicos.

A segurança do sildenafil não foi estudada em doentes com doença hereditária conhecida de perturbações degenerativas da retina, tais como retinite pigmentosa (uma minoria destes doentes têm perturbações genéticas das fosfodiesterases da retina). Por esta razão, não se recomenda a utilização de sildenafil nestes doentes.

Geralmente, apenas se deverá proceder a ajustes posológicos após uma avaliação cuidadosa da relação benefício-risco. Uma redução da dose para 20 mg, duas vezes por dia, deverá ser considerada quando o sildenafil é administrado a doentes a quem já estão a ser administrados inibidores de potência média do CYP3A4, como a eritromicina e o saquinavir. Um ajuste posológico para 20 mg, uma vez por dia, está recomendado no caso da administração concomitante do sildenafil com inibidores de potência intermédia do CYP3A4, como a claritromicina, a telitromicina e a nefazodona. A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol e ritonavir) com sildenafil para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar está contra-indicada. Poderá ser necessário ajustar a dose de sildenafil quando este é administrado concomitantemente com indutores do CYP3A4.

Aquando da prescrição de sildenafil, o médico deverá avaliar cuidadosamente se determinadas condições do doente podem ser afectadas pelo efeito vasodilatador ligeiro a moderado do sildenafil, como por exemplo, no caso de doentes com hipotensão, deplecção de fluídos, obstrução grave do fluxo ventricular esquerdo ou com disfunções autonómicas.

O sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos, por conseguinte, a utilização concomitante de Revatio com nitratos está contra-indicada.

No período de pós-comercialização de sildenafil no tratamento da disfunção eréctil masculina, foram reportados os seguintes acontecimentos cardiovasculares graves em associação temporal com a administração de sildenafil: enfarte do miocárdio, angina instável, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, acidente isquémico transitório, hipertensão e hipotensão. A maioria destes doentes apresentava factores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos dos acontecimentos foram descritos como tendo ocorrido durante ou pouco após a relação sexual, tendo alguns ocorrido pouco tempo após a utilização de sildenafil sem actividade sexual. Não é possível determinar se estes acontecimentos se relacionam directamente com estes ou com outros factores.

O sildenafil deve ser utilizado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com situações que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica relacionados com a toma de sildenafil e de outros inibidores da PDE5. O doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual, deve parar de tomar Revatio e consultar imediatamente um médico.

A administração concomitante de sildenafil em doentes sob terapêutica com bloqueadores alfa, pode causar hipotensão sintomática em alguns doentes susceptíveis. Por forma a minimizar o potencial para desenvolver hipotensão postural, os doentes devem estar hemodinamicamente estáveis com a terapêutica com bloqueadores alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil. O médico deve aconselhar o doente acerca do que deve fazer no caso de ocorrência de sintomas de hipotensão postural.

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencia o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio in vitro. Não existe informação de segurança sobre a administração de sildenafil a doentes com disfunções hemorrágicas ou úlcera péptica activa. Por este motivo, o sildenafil só deve ser administrado a estes doentes após cuidadosa avaliação do benefício/risco.

Poderá existir um aumento do risco de hemorragias em doentes com hipertensão arterial pulmonar, quando a terapêutica com sildenafil é instituída a doentes que iniciaram previamente tratamento com um antagonista da vitamina K, especialmente no caso de doentes com hipertensão arterial pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo.

Não há dados disponíveis sobre a utilização de sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar associada a doença pulmonar veno-oclusiva. Contudo, foram relatados casos de edema pulmonar potencialmente fatais, associados à administração de vasodilatadores (principalmente, prostaciclina) nestes doentes. Assim, na ocorrência de sinais de edema pulmonar quando o sildenafil é administrado a doentes com doença arterial pulmonar, deverá considerar-se a possibilidade de existir doença veno-oclusiva associada a esta patologia.

O revestimento dos comprimidos de Revatio contém lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose, não deverão tomar este medicamento.

Interactions

Efeitos de outros medicamentos sobre o sildenafil

Estudos in vitro:
O metabolismo do sildenafil é principalmente mediado pelas isoformas 3A4 (via principal) e 2C9 (via menor) do citocromo P450 (CYP). Assim, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir a depuração do sildenafil, e os indutores dessas mesmas isoenzimas podem aumentar a depuração do sildenafil.

Estudos in vivo:
A análise dos dados de farmacocinética da população dos ensaios clínicos na hipertensão arterial pulmonar mostrou uma redução na depuração de sildenafil e/ou um aumento na biodisponibilidade oral quando administrado concomitantemente com substratos do CYP3A4 e com a combinação de substratos do CYP3A4 e bloqueadores beta. Estes foram os únicos factores com um impacto estatisticamente significativo na farmacocinética do sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar. A exposição ao sildenafil em doentes sob terapêutica com substratos do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 associados a bloqueadores beta, foi 43 % e 66 % mais elevada, respectivamente, comparativamente aos doentes que não estavam sob terapêutica com fármacos destas classes. A exposição a uma dose de 80 mg de sildenafil, três vezes ao dia, foi 5 vezes mais elevada em comparação com a exposição a uma dose de 20 mg, três vezes ao dia. Este intervalo de concentração cobre o aumento da exposição ao sildenafil, observado em estudos de interacção especificamente desenhados, realizados com inibidores do CYP3A4 (excepto com inibidores mais potentes do CYP3A4, ex: cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Os indutores do CYP3A4 parecem exercer um impacto substancial sobre a farmacocinética do sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar, o qual foi confirmado no estudo de interacção in vivo com o indutor do CYP3A4, bosentano.

A administração concomitante de 125 mg de bosentano (um indutor moderado do CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) duas vezes ao dia, com 80 mg de sildenafil três vezes ao dia (no estado estacionário) durante 6 dias em voluntários saudáveis resultou numa redução de 63% na AUC do sildenafil. Recomenda-se precaução no caso de administração concomitante.

A eficácia do sildenafil deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes sob terapêutica concomitante com indutores potentes do CYP3A4, tais como a carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de S. João e rifampicina.

A co-administração de ritonavir, um inibidor das proteases do VIH e um inibidor muito potente do citocromo P450, no estado estacionário (500 mg, duas vezes ao dia), com sildenafil (100 mg em toma única) resultou num aumento de 300 % (4 vezes) na Cmax do sildenafil e num aumento de 1 000 % (11 vezes) na AUC plasmática do sildenafil. Às 24 horas, os níveis plasmáticos do sildenafil ainda se aproximavam dos 200 ng/ml, comparados com cerca de 5 ng/ml quando se administrou sildenafil isoladamente. Esta observação é consistente com os acentuados efeitos do ritonavir sobre uma ampla gama de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a administração concomitante de sildenafil e ritonavir está contra-indicada em doentes com hipertensão arterial pulmonar.

A co-administração de saquinavir, inibidor das proteases do VIH e inibidor da CYP3A4, no estado estacionário (1200 mg, três vezes ao dia), com sildenafil (100 mg em dose única), resultou num aumento de 140 % na Cmax e de 210 % na AUC do sildenafil. O sildenafil não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética do saquinavir.

Aquando da administração de uma dose única de 100 mg de sildenafil com eritromicina, um inibidor específico da CYP3A4, no estado estacionário (500 mg, duas vezes ao dia durante 5 dias), houve um aumento de 182 % na exposição sistémica ao sildenafil (AUC). Em voluntários saudáveis do sexo masculino, não se evidenciou qualquer efeito da azitromicina (500 mg diariamente durante três dias) na AUC, Cmax, tmax, constante da taxa de eliminação, ou na semi-vida subsequente do sildenafil ou do seu principal metabolito circulante. A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico do CYP3A4, causou um aumento de 56 % nas concentrações plasmáticas de sildenafil quando co-administrada com sildenafil (50 mg) em voluntários saudáveis.

É expectável que inibidores potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, tenham efeitos semelhantes aos observados com o ritonavir (ver secção 4.3). Espera-se que inibidores do CYP3A4 de potência intermédia (por exemplo, claritromicina, telitromicina e nefazodona) tenham um efeito cuja magnitude se situe entre o efeito do ritonavir e o efeitos dos inibidores do CYP3A4 de potência média (por exemplo, saquinavir/eritromicina), assumindo-se um aumento de 7 vezes da exposição sistémica. Assim, recomendam-se ajustes de dose quando se administram concomitantemente inibidores do CYP3A4 de potência intermédia.

A análise dos dados de farmacocinética da população de doentes com hipertensão arterial pulmonar sugere que a administração concomitante de bloqueadores beta com substratos do CYP3A4 pode resultar num aumento adicional da exposição ao sildenafil, comparativamente com a administração isolada de substratos do CYP3A4.

O sumo de toranja é um inibidor fraco do CYP3A4 do metabolismo da parede intestinal e poderá originar ligeiros aumentos nos níveis plasmáticos de sildenafil.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afectaram a biodisponibilidade do sildenafil.

A co-administração de contraceptivos orais (30 μg de etinilestradiol e 150 μg de levonorgestrel) não afectou a farmacocinética do sildenafil.

O nicorandil é um composto híbrido actuando como um activador dos canais de potássio e um nitrato. Devido ao seu componente nitrato, este fármaco tem o potencial de gerar interacções graves com o sildenafil.

Efeitos do sildenafil sobre outros medicamentos

Estudos in vitro:
O sildenafil é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (CI50 >150 μM).

Não existem dados relativos à interacção do sildenafil com os inibidores não-específicos das fosfodiesterases, tais como, a teofilina ou o dipiridamol.

Estudos in vivo:
Não foram evidenciadas interacções significativas quando o sildenafil (50 mg) foi co-administrado com a tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pelo CYP2C9.

O sildenafil não apresentou efeitos significativos sobre a exposição plasmática à atorvastatina (a AUC aumentou 11 %), sugerindo que o sildenafil não tem um efeito clinicamente relevante sobre o CYP3A4.

Não se observaram interacções entre o sildenafil (100 mg em toma única) e o acenocumarol.

O sildenafil (50 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia provocado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg).

O sildenafil (50 mg) não potenciou o efeito hipotensor do álcool em voluntários saudáveis com uma média de alcoolémia máxima de 80 mg/dl.

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, o sildenafil no estado estacionário (80 mg, três vezes ao dia) originou aumentos de 50 % na AUC do bosentano (125 mg, duas vezes ao dia). Recomenda-se precaução no caso de administração concomitante.

Num estudo de interacção específica, em que o sildenafil (100 mg) foi co-administrado com amlodipina em doentes hipertensos, verificou-se uma redução adicional da pressão arterial sistólica em supino de 8 mmHg. A redução adicional correspondente da pressão arterial diastólica em supino foi de 7 mmHg. Estas reduções adicionais da pressão arterial foram de uma magnitude semelhante à verificada quando o sildenafil foi administrado isoladamente a voluntários saudáveis.

Em três estudos de interacção específica entre fármacos, a doxazosina (4 mg e 8 mg), um bloqueador alfa, e o sildenafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg), foram administrados simultaneamente a doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP), estabilizados com a terapêutica de doxazosina. Nestes estudos, foi observada uma redução adicional média na pressão arterial sistólica e diastólica, em supino, de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e uma redução adicional média na pressão arterial, em pé, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando o sildenafil e a doxazosina foram administrados simultaneamente a doentes estabilizados com a terapêutica de doxazosina, ocorreram relatos pouco frequentes de doentes que sofreram hipotensão postural sintomática. Estes relatos incluiram tonturas e aturdimento, mas não síncope. A administração concomitante de sildenafil a doentes em tratamento com bloqueadores alfa pode causar hipotensão sintomática em alguns doentes susceptíveis.

O sildenafil (100 mg em toma única) não afectou a farmacocinética de estado estacionário do inibidor da protease do VIH, saquinavir, um substrato/inibidor do CYP3A4.

Em conformidade com os efeitos conhecidos sobre a via do óxido nítrico/GMPc (ver secção 5.1), foi demonstrado que o sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos, pelo que a sua co-administração com dadores de óxido nítrico ou quaisquer formas de nitratos está contra-indicada.

O sildenafil não teve um impacto clinicamente significativo nos níveis plasmáticos de contraceptivos orais (30 μg de etinilestradiol e 150 μg de levonorgestrel).

Adverse Reactions

Em estudos realizados em voluntários com doses únicas até 800 mg, as reacções adversas foram semelhantes às observadas com doses mais baixas, no entanto, as taxas de incidência e gravidade foram superiores. A doses únicas de 200 mg, a incidência de reacções adversas (cefaleias, rubor, tonturas, dispepsia, congestão nasal, perturbações da visão) foi superior.

Em caso de sobredosagem, deverão ser adoptadas as medidas de suporte habituais, conforme necessário. É improvável que a diálise renal acelere a depuração, visto que o sildenafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

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