Drug Description

Presentation

Indications

Ritonavir está indicado, em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, no tratamento de doentes com infecção pelo VIH-1 (adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais).

Adult Dosage

Ritonavir deve ser administrado por médicos com experiência no tratamento da infecção por VIH.

Norvir solução é administrado por via oral e deve ser ingerido, preferencialmente, com alimentos.

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético
Os seguintes inibidores da protease VIH-1 foram aprovados para utilização com ritonavir como potenciador farmacocinético, nas doses referidas.

Uso em adultos:
Amprenavir 600 mg duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia
Atazanavir 300 mg por dia com ritonavir 100 mg por dia
Fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia
Lopinavir 400 mg co-formulado com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia
Saquinavir 1000 mg duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia
Tipranavir 500 mg duas vezes ao dia com ritonavir 200 mg duas vezes ao dia
Darunavir 600 mg duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia

Uso em crianças: Lopinavir co-formulado com ritonavir é recomendado para crianças com 2 anos de idade ou mais. Para recomendações posológicas adicionais, consultar a informação do produto dos outros Inibidores da Protease aprovados para co-administração com ritonavir.

Compromisso renal: Dado que ritonavir é sobretudo metabolizado pelo fígado, pode ser adequado para uso com precaução como potenciador farmacocinético em doentes com insuficiência renal, dependendo do inibidor da protease específico com o qual for co-administrado. No entanto, visto que a depuração renal do ritonavir é negligível, não se prevê diminuição na depuração total nos doentes com compromisso renal. Para informação específica sobre a posologia em doentes com compromisso renal, consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do inibidor da protease co-administrado.

Compromisso hepático: Ritonavir não deve ser administrado como potenciador farmacocinético nos doentes com insuficiência hepática descompensada. Na ausência de estudos de farmacocinética nos doentes com compromisso hepático grave estabilizado (Child Pugh Grau C) sem descompensação, deverá ter-se precaução quando ritonavir é usado como potenciador farmacocinético, dado que podem ocorrer níveis aumentados do IP administrado. Recomendações específicas para o uso de ritonavir como potenciador farmacocinético nos doentes com compromisso hepático dependem do inibidor da protease com o qual ele for co-administrado. O RCM do IP co-administrado deve ser revisto relativamente a inclusão de informação posológica específica nestes doentes.

Ritonavir administrado como medicamento anti-retroviral
Uso em adultos: A posologia recomendada de Norvir solução é de 600 mg (7,5 ml) duas vezes ao dia, por via oral.

Aumentando gradualmente a dose de ritonavir quando se inicia o tratamento pode ajudar a melhorar a tolerância.

O tratamento deve ser iniciado com 300 mg (3,75 ml) duas vezes ao dia durante um período de três dias e aumentado com incrementos de 100 mg (1,25 ml) duas vezes ao dia, até 600 mg, duas vezes ao dia, por um período de tempo não superior a 14 dias. Os doentes não deverão continuar com 300 mg, duas vezes ao dia, por um período superior a 3 dias.

Uso pediátrico (2 anos de idade ou mais): A dose recomendada de Norvir solução oral em crianças é de 350 mg/m2, por via oral, duas vezes ao dia e não deve exceder 600 mg, duas vezes dia. Norvir deve ser iniciado com uma dose de 250 mg/m2, duas vezes ao dia, com aumentos de 50 mg/m2, duas vezes ao dia, em intervalos de 2 a 3 dias. Quando possível, a dose deverá ser administrada usando uma seringa oral calibrada.

Tabela Posológica em Pediatria

* A área da superfície corporal pode ser calculada com a seguinte equação
ASC (m2) = √ (Altura (cm) x Peso (kg) / 3600)

Doses para áreas da superfície corporal intermédias, não incluídas no quadro, podem ser calculadas usando as seguintes equações:
Para calcular o volume a ser administrado (em ml) a área da superfície corporal deve ser multiplicada por um factor de: 3,1 para uma dose de 250 mg/m2; 3,8 para uma de 300 mg/m2; e de 4,4 para 350 mg/m2.

Compromisso renal: Actualmente, não existem dados específicos para este tipo de doentes e, por conseguinte, não é possível recomendar uma dose específica. A depuração renal do ritonavir é negligível; por isso, não se prevê uma diminuição na depuração total nos doentes com compromisso renal. Dado que o ritonavir possui uma forte ligação às proteínas é pouco provável que seja removido de forma significativa através da hemodiálise ou diálise peritoneal.

Compromisso hepático: Ritonavir é sobretudo metabolizado e eliminado pelo fígado. Os dados de farmacocinética indicam que não é necessário qualquer ajuste na dose dos doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Ritonavir não deve ser administrado em doentes com compromisso hepático grave.

Populações especiais: Os dados de farmacocinética indicaram que não é necessário ajuste da dose nos doentes idosos

O sabor amargo da solução Norvir pode ser reduzido misturando-a com leite com chocolate.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Quando o ritonavir é usado como potenciador farmacocinético de outros IPs, consultar o Resumo das Características do Medicamento do inibidor da protease co-administrado para contra-indicações.

Ritonavir não deve ser administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento anti-retroviral em doentes com doença hepática descompensada.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o ritonavir é um potente inibidor das biotransformações mediadas pela CYP3A e CYP2D6. Os seguintes medicamentos são contra-indicados quando usados com ritonavir e, salvo aviso em contrário, a contra-indicação baseia-se no potencial do ritonavir inibir o metabolismo do medicamento co-administrado, resultando em exposição aumentada ao medicamento co-administrado e risco de efeitos adversos clinicamente importantes.

O efeito modulador enzimático do ritonavir pode depender da dose. Para alguns medicamentos as contra-indicações podem ser mais relevantes quando o ritonavir é usado como medicamento anti-retroviral do que quando é usado como potenciador farmacocinético (por ex. rifabutina e voriconazol):

Special Precautions

O ritonavir não é uma cura para a infecção pelo VIH-1 ou SIDA. Os doentes tratados com ritonavir ou com qualquer outra terapêutica anti-retroviral podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH-1.

Os doentes devem ser informados de que a terapêutica anti-retroviral actual não demonstrou evitar o risco de transmissão do VIH aos outros através do sangue ou contacto sexual. Deverão continuar a usar-se precauções apropriadas.

Quando o ritonavir é usado como potenciador farmacocinético com outros IPs, deverá ter-se em consideração toda a informação acerca das advertências e precauções relevantes para esse IP específico, pelo que deve ser consultado o Resumo das Características desse IP.

Ritonavir administrado como medicamento anti-retroviral ou como potenciador farmacocinético
Doentes com diarreia crónica ou malabsorção: Recomenda-se acompanhamento extra em caso de diarreia. A frequência relativamente elevada de diarreia durante o tratamento com ritonavir pode comprometer a absorção e a eficácia (devido a redução na adesão ao tratamento) do ritonavir ou de outros medicamentos concomitantes. Vómitos graves e persistentes e/ou diarreia associados ao uso de ritonavir podem também comprometer a função renal. É aconselhável vigiar a função renal nos doentes com insuficiência renal.

Hemofilia: Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Em alguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi reintroduzido nos casos em que o tratamento foi interrompido. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de acção não esteja esclarecido. Deste modo, os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglicemia: Em doentes tratados com inibidores da protease foram descritos novos casos de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente. Em alguns destes casos a hiperglicemia foi grave e noutros foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes apresentavam situações clínicas mistas, algumas das quais requerendo tratamento com medicamentos que foram associados a desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

O ritonavir não é uma cura para a infecção pelo VIH-1 ou SIDA. Os doentes tratados com ritonavir ou com qualquer outra terapêutica anti-retroviral podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH-1.

Os doentes devem ser informados de que a terapêutica anti-retroviral actual não demonstrou evitar o risco de transmissão do VIH aos outros através do sangue ou contacto sexual. Deverão continuar a usar-se precauções apropriadas.

Quando o ritonavir é usado como potenciador farmacocinético com outros IPs, deverá ter-se em consideração toda a informação acerca das advertências e precauções relevantes para esse IP específico, pelo que deve ser consultado o Resumo das Características desse IP.

Ritonavir administrado como medicamento anti-retroviral ou como potenciador farmacocinético
Doentes com diarreia crónica ou malabsorção: Recomenda-se acompanhamento extra em caso de diarreia. A frequência relativamente elevada de diarreia durante o tratamento com ritonavir pode comprometer a absorção e a eficácia (devido a redução na adesão ao tratamento) do ritonavir ou de outros medicamentos concomitantes. Vómitos graves e persistentes e/ou diarreia associados ao uso de ritonavir podem também comprometer a função renal. É aconselhável vigiar a função renal nos doentes com insuficiência renal.

Hemofilia: Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Em alguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi reintroduzido nos casos em que o tratamento foi interrompido. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de acção não esteja esclarecido. Deste modo, os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglicemia: Em doentes tratados com inibidores da protease foram descritos novos casos de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente. Em alguns destes casos a hiperglicemia foi grave e noutros foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes apresentavam situações clínicas mistas, algumas das quais requerendo tratamento com medicamentos que foram associados a desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

Interactions

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento anti-retroviral
O ritonavir possui elevada afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP) e pode inibir a oxidação pela seguinte ordem de grandeza: CYP3A > CYP2D6. A administração concomitante de Norvir e produtos medicinais metabolizados essencialmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas dos outros medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e os seus efeitos adversos. Para determinados medicamentos (por ex. alprazolam) os efeitos inibitórios de ritonavir na CYP3A4 podem diminuir ao longo do tempo. Ritonavir possui também elevada afinidade para a glicoproteina P e pode inibir este transportador. O efeito inibitório do ritonavir (com ou sem outros inibidores da protease) na actividade gp-P pode diminuir ao longo do tempo (por ex. digoxina e fexofenadina – ver quadro abaixo “Efeitos do ritonavir nos medicamentos não anti-retrovirais”. Ritonavir pode induzir glucuronidação e oxidação pelas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando desse modo a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados por estas vias e pode resultar numa exposição sistémica diminuída a esses medicamentos, a qual pode diminuir ou reduzir o seu efeito terapêutico.

O Resumo das Características do Medicamento do inibidor da protease co-administrado também inclui informação importante sobre interacções medicamentosas quando o ritonavir é usado como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectam os níveis de ritonavir
Os níveis séricos de ritonavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum). Isto deve-se à indução das enzimas que metabolizam os medicamentos pelo hipericão. As preparações de plantas medicinais que contenham hipericão não devem ser usadas em associação com ritonavir. Se um doente estiver já a tomar hipericão, suspender a sua administração e, se possível, verificar os níveis virais. Os níveis de ritonavir podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida. A dose de ritonavir pode necessitar de ajuste. O efeito indutor pode persistir durante pelo menos 2 semanas após a suspensão do tratamento com hipericão.

Os níveis séricos de ritonavir podem ser afectados por determinados produtos medicinais co-administrados (por ex. delavirdina, efavirenz, fenitoína e rifampicina). Estas interacções são descritas nos quadros de interacções medicamentosas abaixo.

Adverse Reactions

A experiência humana da sobredosagem aguda com ritonavir é limitada. Um doente num ensaio clínico recebeu 1500 mg/dia de ritonavir durante dois dias e referiu parestesias que desapareceram depois da redução da dose. Na pós-comercialização foi descrito um caso de insuficiência renal com eosinofilia.

Os sinais de toxicidade observados em animais (ratinhos e ratos) incluíram diminuição da actividade, ataxia, dispneia e tremores.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com ritonavir. O tratamento da sobredosagem deverá consistir em medidas de suporte gerais incluindo os sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Devido às características de solubilidade e possibilidade de eliminação trans-intestinal, propõe-se, como tratamento para a sobredosagem, a lavagem gástrica e a utilização de carvão activado. Dado que o ritonavir é largamente metabolizado pelo fígado e possui uma ligação forte às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do medicamento.

Manufacturer

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