Drug Description

Presentation

Indications

Herceptin está indicado no tratamento de doentes com cancro da mama metastático cujos tumores apresentem sobre-expressão do HER2:

a) como monoterapia, no tratamento de doentes com neoplasia metastizada, previamente submetidos a pelo menos dois regimes quimioterápicos para tratamento da neoplasia. A quimioterapia prévia deve incluir pelo menos uma antraciclina e um taxano, a não ser que esse tratamento não seja adequado para o doente. Doentes com receptores hormonais positivos, devem ainda não responder à terapêutica hormonal, a não ser que estes tratamentos não sejam adequados para o doente.

b) em associação com paclitaxel, no tratamento de doentes com neoplasia metastizada, não submetidos previamente a quimioterapia e para os quais as antraciclinas não sejam adequadas.

c) em associação com docetaxel, no tratamento de doentes com neoplasia metastizada, não submetidos previamente a quimioterapia.

d) em associação com um inibidor da aromatase, no tratamento de doentes pós-menopáusicas com cancro da mama metastizado com receptores hormonais positivos, não tratados previamente com trastuzumab.

Cancro da mama em fase precoce
Herceptin está indicado no tratamento de doentes com cancro da mama HER2 positivo em fase precoce na sequência de cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (se aplicável).

Herceptin só deve ser utilizado em doentes cujos tumores apresentem ou sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2, determinadas por um método exacto e validado.

Adult Dosage

A determinação do HER2 é obrigatória antes do início da terapêutica com Herceptin. O tratamento com Herceptin deverá apenas ser iniciado por um médico com experiência na administração de quimioterapia citotóxica.

Cancro da mama metastático regime semanal:
A dose de carga e as doses subsequentes, a seguir indicadas, são recomendadas para utilização em monoterapia ou em associação com paclitaxel, docetaxel ou um inibidor da aromatase.

Dose de carga
A dose de carga inicial recomendada de Herceptin é de 4 mg/kg de peso corporal.

Doses subsequentes
A dose semanal recomendada de Herceptin é de 2 mg/kg de peso corporal, iniciando-se uma semana após a dose de carga.

Modo de administração
Herceptin é administrado sob a forma de perfusão intravenosa durante 90 minutos. Os doentes devem ser vigiados durante pelo menos seis horas após o início da primeira perfusão e durante duas horas após o início das perfusões subsequentes, relativamente ao aparecimento de sintomas como febre, calafrios ou outros sintomas relacionados com a perfusão. A interrupção da perfusão pode ajudar a controlar estes sintomas. A perfusão pode ser retomada após a diminuição dos sintomas.

Se a dose de carga inicial for bem tolerada, as doses subsequentes podem ser administradas em perfusão durante 30 minutos. Deve estar disponível equipamento de emergência.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel
Nos ensaios principais, o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de Herceptin (para obter informações sobre a dose consulte o Resumo das Características do Medicamento do paclitaxel ou do docetaxel) e imediatamente após as doses subsequentes de Herceptin se a dose anterior de Herceptin tiver sido bem tolerada.

Administração em associação com um inibidor da aromatase
No ensaio principal, Herceptin e anastrozol foram administrados desde o dia 1. Não houve restrições quanto aos tempos relativos de administração de Herceptin e anastrozol (para obter informações sobre a dose, consulte o Resumo das Características do Medicamento do anastrozol ou de outro inibidor da aromatase).

Duração do tratamento
Herceptin deve ser administrado até que se verifique progressão da doença.

Cancro da mama metastático regime de 3 em 3 semanas:
Em alternativa, a dose de carga e as doses subsequentes a seguir indicadas são recomendadas para utilização em monoterapia ou em associação com paclitaxel, docetaxel ou um inibidor da aromatase.

Dose de carga inicial de 8 mg/kg de peso corporal, seguida por 6 mg/kg de peso corporal após 3 semanas e, posteriormente, doses de 6 mg/kg repetidas com intervalos de 3 semanas, administradas em perfusões durante aproximadamente 90 minutos.

Duração do tratamento
Herceptin deve ser administrado até que se verifique progressão da doença.

Cancro da mama em fase precoce regime de 3 em 3 semanas:
No ensaio HERA, o Herceptin foi iniciado após o final da quimioterapia standard (mais frequentemente, regimes contendo antraciclinas ou antraciclinas mais um taxano)

Dose de carga inicial de 8 mg/kg de peso corporal, seguida por 6 mg/kg de peso corporal após 3 semanas e posteriormente doses de 6 mg/kg repetidas com intervalos de 3 semanas administradas em perfusões durante aproximadamente 90 minutos.

Os doentes com cancro da mama em fase precoce devem ser tratados durante 1 ano ou até recorrência da doença.

Cancro da mama em fase precoce regime semanal:
No contexto adjuvante, Herceptin também foi estudado num regime semanal (uma dose de carga inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg todas as semanas durante um ano) em associação com o paclitaxel [administrado semanalmente (80 mg/m2) ou de três em três semanas (175 mg/m2) durante um total de 12 semanas] na sequência de quatro ciclos de AC (doxorrubicina 60 mg/m2 por injecção intravenosa rápida e administração concomitante de ciclofosfamida 600 mg/m2 durante 20-30 minutos).

Cancro da mama metastático e cancro da mama em fase precoce:
Não administrar por injecção intravenosa rápida ou bólus.

Redução da dose
No decurso dos ensaios clínicos não foram feitas reduções da dose de Herceptin. Os doentes podem prosseguir a terapêutica com Herceptin durante os períodos de mielossupressão reversível, induzida pela quimioterapia mas devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período, no que se refere às complicações da neutropenia. Consulte o Resumo das Características do Medicmento do paclitaxel, docetaxel ou do inibidor da aromatase para obter informações sobre a redução da dose ou atraso na sua administração.

Omissão de doses durante o regime de 3 em 3 semanas
Se o doente falhar uma dose de Herceptin por uma semana ou menos, então a dose habitual de Herceptin (6 mg/kg) deve ser administrada o mais rapidamente possível (não esperar até ao próximo ciclo planeado). As doses de manutenção de Herceptin subsequentes de 6 mg/kg devem ser administradas de 3 em 3 semanas, de acordo com o regime anterior.

Se o doente falhar uma dose de Herceptin por mais de uma semana, deverá ser administrada uma dose de re-carga (8 mg/kg durante aproximadamente 90 minutos). As doses de manutenção de Herceptin subsequentes de 6 mg/kg devem ser administradas de 3 em 3 semanas a partir dessa altura.

Grupos de doentes especiais
Os dados clínicos mostram que a eliminação de Herceptin não é alterada pela idade do doente nem pela creatinina sérica (ver secção 5.2). Nos ensaios clínicos, as doentes idosas não receberam doses inferiores de Herceptin. Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em idosos ou em insuficientes renais ou hepáticos. Contudo, na análise da farmacocinética da população, a idade e a insuficiência renal não demonstraram afectar a eliminação do trastuzumab.

Utilização em Pediatria
Herceptin não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.

Contra Indications

Doentes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumab, proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes.

Doentes com dispneia grave em repouso, devido a complicações da neoplasia avançada ou que precisem de terapêutica suplementar com oxigénio.

Special Precautions

A determinação do HER2 deve ser realizada num laboratório especializado, que assegure uma validação adequada dos procedimentos do teste.

Actualmente não estão disponíveis dados de ensaios clínicos sobre a repetição do tratamento de doentes com exposição anterior ao Herceptin, em contexto adjuvante.

A utilização de Herceptin está associada a cardiotoxicidade. Todos os candidatos à terapêutica com Herceptin deverão ser submetidos a uma cuidadosa monitorização cardíaca (ver “cardiotoxicidade”). O risco de cardiotoxicidade é maior quando o Herceptin é utilizado em associação com antraciclinas. Assim, não se deve utilizar Herceptin e antraciclinas em associação, excepto no âmbito de ensaios clínicos bem controlados, com monitorização cardíaca. Os doentes que tenham recebido previamente antraciclinas também apresentam risco de cardiotoxicidade com o tratamento com Herceptin, apesar do risco ser menor do que o verificado com a utilização concomitante de Herceptin e antraciclinas.

Uma vez que a semi-vida de Herceptin é de aproximadamente 28,5 dias (intervalo de confiança de 95 %; 25,5-32,8 dias), Herceptin pode permanecer em circulação até 24 semanas após a suspensão do tratamento com Herceptin. Os doentes tratados com antraciclinas após suspensão da terapêutica com Herceptin, podem apresentar um risco aumentado de cardiotoxicidade. Se possível, o médico deverá evitar a terapêutica com antraciclinas durante um período até 24 semanas após a suspensão de Herceptin. No caso de se utilizarem antraciclinas a função cardíaca do doente deverá ser cuidadosamente monitorizada (ver “cardiotoxicidade”).

Em doentes em tratamento com Herceptin observaram-se reacções adversas graves, incluindo reacções à perfusão, hipersensibilidade, reacções do tipo alérgico e acontecimentos pulmonares. Os doentes com dispneia em repouso devido a complicações da neoplasia em estado avançado e patologias associadas, podem apresentar risco aumentado de ocorrência de uma reacção fatal à perfusão. Estas reacções graves foram habitualmente associadas à primeira perfusão de Herceptin e ocorreram, geralmente, durante ou imediatamente após a perfusão. Para alguns doentes, os sintomas agravaram-se progressivamente e conduziram a outras complicações pulmonares. Foram também relatados casos de melhoria inicial, seguidos de deterioração do estado clínico e reacções tardias com rápida deterioração do estado clínico. Ocorreram casos fatais nas horas que se seguiram à perfusão e até uma semana após a perfusão. Em situações muito raras, os doentes começaram a apresentar os sintomas de reacção à perfusão ou os sintomas pulmonares mais de seis horas após o início da perfusão de Herceptin. Os doentes devem ser advertidos da possibilidade de ocorrência tardia do início das reacções e devem ser instruídos a contactar o médico caso estes sintomas ocorram.

Reacções à perfusão, reacções do tipo alérgico e hipersensibilidade

As reacções adversas graves à perfusão de Herceptin, que foram relatadas pouco frequentemente, incluem dispneia, hipotensão, sibilos, hipertensão, broncospasmo, taquiarritmia supraventricular, diminuição da saturação de oxigénio, anafilaxia, dificuldades respiratórias, urticária e angioedema. A maioria destes acontecimentos ocorre durante a perfusão ou nas 2,5 horas após o início da primeira perfusão. Se ocorrer uma reacção à perfusão, a perfusão de Herceptin deve ser interrompida e o doente deve ser monitorizado até desaparecimento de qualquer sintoma observado. Na maioria dos doentes os sintomas desapareceram e os doentes receberam, subsequentemente, perfusões de Herceptin. As reacções graves foram tratadas com sucesso com terapêutica de suporte como oxigénio, agonistas dos receptores beta e corticosteróides. Raramente, estas reacções estiveram associadas a uma evolução clínica com consequências fatais. Os doentes com dispneia em repouso devido a complicações da neoplasia em estado avançado e patologias associadas, podem apresentar um risco aumentado de ocorrência de uma reacção fatal à perfusão. Assim, estes doentes não devem ser tratados com Herceptin.

Acontecimentos pulmonares
Após a comercialização do Herceptin, foram notificados, raramente, acontecimentos graves pulmonares. Estes acontecimentos raros tiveram ocasionalmente consequências fatais. Além disto, foram notificados casos raros de infiltrados pulmonares, síndroma de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldades respiratórias, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Estes acontecimentos podem manifestar-se no âmbito da reacção relacionada com a perfusão ou manifestar-se tardiamente. Os doentes com dispneia em repouso devido a complicações da neoplasia em estado avançado e patologias associadas, podem apresentar risco aumentado de ocorrência de acontecimentos pulmonares. Assim, estes doentes não devem ser tratados com Herceptin.

Deve ter-se cuidado em relação à ocorrência de pneumonite, especialmente em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com taxanos.

Cardiotoxicidade
Observou-se insuficiência cardíaca (classe II/IV da “New York Heart Association [NYHA]) em doentes em tratamento apenas com Herceptin ou em associação com paclitaxel ou docetaxel, particularmente após quimioterapia com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte.

Todos os candidatos a tratamento com Herceptin, mas especialmente aqueles com exposição prévia a antraciclinas e ciclofosfamida (AC), devem ser submetidos a cuidadosa avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento, incluindo história clínica e exame físico, ECG, ecocardiograma ou MUGA ou imagiologia por ressonância magnética. Deve ser efectuada uma cuidadosa avaliação do risco-benefício antes da tomada de decisão para efectuar um tratamento com Herceptin.

Não existem dados acerca do perfil risco-benefício nos seguintes doentes uma vez que foram excluídos do ensaio HERA (cancro da mama em fase precoce), e como tal, não se recomenda o tratamento nos mesmos:

• História documentada de ICC
• Arritmias não controladas de elevado risco
• Angina de peito que necessite de medicação
• Doença valvular clinicamente significativa
• Evidência de enfarte transmural no ECG
• Hipertensão pouco controlada

Deverá ser considerada uma avaliação cardiológica formal nos doentes para os quais tenham sido detectadas preocupações cardiovasculares, aquando da avaliação inicial. A função cardíaca deverá ser monitorizada posteriormente durante o tratamento (p. ex. cada três meses). A monitorização pode ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. No caso de doentes com cancro da mama em fase precoce, a avaliação cardíaca, tal como realizada no início, deverá ser repetida cada 3 meses durante o tratamento e aos 6, 12 e 24 meses após a interrupção do tratamento. Os doentes que desenvolvam disfunção cardíaca assintomática podem beneficiar com uma monitorização mais frequente (p. ex. cada 6-8 semanas). Se os doentes apresentarem uma diminuição progressiva da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico poderá considerar a descontinuação da terapêutica no caso de não se observar benefício clínico da terapêutica com Herceptin. Deve-se ter cuidado ao tratar doentes com insuficiência cardíaca sintomática, história de hipertensão, ou doença coronária arterial comprovada e nos doentes com cancro da mama em fase precoce que apresentem uma fracção de ejecção ventricular esquerda igual ou inferior a 55 %.

Se a fracção de ejecção ventricular esquerda baixar 10 pontos de ejecção a partir do valor inicial e para um valor inferior a 50 %, o Herceptin deverá ser suspenso e deverá efectuar-se uma nova avaliação da fracção de ejecção ventricular esquerda no prazo de aproximadamente 3 semanas. Se a fracção de ejecção ventricular esquerda não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, deve ser fortemente considerada a interrupção de Herceptin, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologist.

Se se desenvolver insuficiência cardíaca sintomática durante a terapêutica com Herceptin, esta deverá ser tratada com a medicação habitual para este estado clínico. A descontinuação da terapêutica com Herceptin deverá ser fortemente considerada nos doentes que desenvolvam insuficiência cardíaca significativa, excepto se as vantagens para um dado doente sejam consideradas superiores aos riscos.

A segurança relativamente à continuação ou ao retomar da administração de Herceptin em doentes que apresentem cardiotoxicidade não foi estudada prospectivamente. No entanto, a maior parte dos doentes que desenvolveram insuficiência cardíaca nos ensaios principais melhoraram com o tratamento médico habitual. O tratamento incluiu diuréticos, glicosidos cardíacos, bloqueadores beta e/ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina. A maioria dos doentes com sintomas cardíacos e indícios de benefício clínico com o tratamento com Herceptin prosseguiu a terapêutica semanal com Herceptin sem desenvolvimento de outros acontecimentos clínicos cardíacos.

Interactions

Não foram realizados estudos de interacção. Não se pode excluir o risco de ocorrência de interacção com a medicação utilizada concomitantemente.

Adverse Reactions

Cancro da mama metastático

Os dados relativos aos acontecimentos adversos reflectem a experiência de utilização de Herceptin em ensaios clínicos e durante a comercialização, de acordo com o regime posológico recomendado quer como monoterapia quer em associação com paclitaxel.

Os doentes receberam Herceptin como monoterapia ou em associação com paclitaxel, nos dois ensaios clínicos principais. As reacções adversas mais frequentes são sintomas relacionados com a perfusão, tais como febre e calafrios, normalmente após a primeira perfusão de Herceptin.

As reacções adversas atribuídas a Herceptin em ≥ 10 % dos doentes nos dois ensaios clínicos principais foram as seguintes:

Organismo como um todo: dor abdominal, astenia, dor torácica, calafrios, febre, cefaleias, dor
Gastrointestinais: diarreia, náuseas e vómitos
Músculo-esqueléticos: artralgia, mialgia

Pele e apêndices: erupção cutânea

As reacções adversas atribuídas a Herceptin em > 1 % e < 10 % dos doentes nos dois ensaios clínicos principais foram as seguintes:

Organismo como um todo: estado gripal, lombalgia, infecção, cervicalgia, mal-estar, reacção de hipersensibilidade, mastite, perda de peso
Cardiovasculares: vasodilatação, taquiarritmia supraventricular, hipotensão, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, palpitações
Gastrointestinais: anorexia, obstipação, dispepsia, hipersensibilidade hepática dolorosa, secura da boca, alterações rectais (hemorróidas)

Hematológicas e linfáticas: leucopenia, equimoses
Metabólicas: edema periférico, edema
Músculo-esqueléticas: dor óssea, cãibras nas pernas, artrite
Nervosas: tonturas, parestesias, sonolência, hipertonia, neuropatia periférica, tremor

Perturbações do foro psiquiátrico: ansiedade, depressão, insónia
Respiratórias: asma, intensificação da tosse, dispneia, epistaxis, alterações pulmonares, faringite, rinite, sinusite
Urogenitais: Infecção urinária
Pele e apêndices: Prurido, sudação, alterações ungueais, secura da pele, alopecia, acne, erupção cutânea maculopapulosa
Órgãos dos sentidos: Alteração do paladar

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