Drug Description

Presentation

Indications

REYATAZ está indicado para o tratamento de doentes adultos infectados pelo VIH-1 em associação com outros medicamentos anti-retrovirais.

A demonstração da eficácia nos doentes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais baseia-se num estudo que comparou REYATAZ 300 mg, uma vez por dia, associado a 100 mg de ritonavir, uma vez por dia, com o lopinavir/ritonavir, e ambos os regimes em associação com tenofovir. Com base nos dados clínicos e virológicos disponíveis, não se espera benefício em doentes com estirpes resistentes a múltiplos inibidores da protease (≥ 4 mutações a inibidores da otease). A escolha de REYATAZ no tratamento de doentes previamente tratados deve ser baseada nos testes de resistência viral individual e na história de tratamento do doente.

Adult Dosage

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Adultos: a dose recomendada de REYATAZ é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia e com alimentos. O ritonavir é utilizado como potenciador da farmacocinética do atazanavir.

Se REYATAZ com ritonavir for co-administrado com didanosina, recomenda-se que a didanosina seja tomada 2 horas após a administração de REYATAZ e ritonavir. REYATAZ com ritonavir tem de ser administrado com alimentos.

Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de REYATAZ em doentes pediátricos não foi estabelecida.

Doentes com compromisso renal: não é necessário acerto posológico. REYATAZ com ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise.

Doentes com compromisso hepático: REYATAZ com ritonavir não foi estudado em doentes com compromisso hepático. REYATAZ com ritonavir deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro. REYATAZ não deve ser usado em doentes com compromisso hepático moderado a grave.

Modo de administração: para administração oral. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras. REYATAZ pó oral está disponível para doentes que não são capazes de engolir as cápsulas (ver o Resumo das Características do Medicamento de REYATAZ pó oral).

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Doentes com insuficiência hepática moderada a grave.

Está contra-indicada a administração concomitante da associação terapêutica rifampicina e REYATAZ com uma dose baixa de ritonavir.

REYATAZ com ritonavir não pode ser utilizado em associação com medicamentos que sejam substratos da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 e cujo intervalo terapêutico seja estreito (por ex. astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrados
por via oral (para precaução com o midazolam parentérico e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina).

REYATAZ não pode ser utilizado em associação com produtos que contenham Hipericão (Hypericum perforatum).

Special Precautions

Os doentes devem ser avisados que a terapêutica anti-retroviral actual não provou impedir o risco de transmissão do VIH a outros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser utilizadas as precauções apropriadas.

Não foi avaliada clinicamente a co-administração de REYATAZ com o ritonavir em doses superiores a 100 mg uma vez por dia. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, consequentemente, não é
recomendada.

Doentes com condições clínicas co-existentes
O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática. A segurança e a eficácia de REYATAZ não foram estabelecidas em doentes com afecções hepáticas significativas subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada estão em risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.

Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das Características do Medicamento para estes medicamentos.

Os doentes com uma disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite activa crónica, apresentam uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Não é necessário acerto posológico em doentes com compromisso renal. No entanto, REYATAZ com ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise.

Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados com a dose de REYATAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), REYATAZ deverá ser utilizado com precaução e apenas se os benefícios excederem o risco. Deverá ter-se precaução especial na prescrição de REYATAZ em associação com medicamentos que tenham potencial para aumentar o intervalo QT e/ou em doentes com factores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo congénito, desequilíbrio electrolítico.

Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos deaumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses. Nalguns casos foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou re-introduzir o tratamento nos casos em que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de acção não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da possibilidade de aumento de hemorragias.

Redistribuição da gordura corporal e doenças do metabolismo
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada à redistribuição de gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências destes acontecimentos a longo prazo são, de momento, desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo está incompleto. Foi colocada uma hipótese sobre uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Foi associado um maior risco de lipodistrofia a factores individuais, tais como, uma idade superior, e a factores relacionados com o fármaco, tais como a maior duração da terapêutica anti-retroviral e perturbações do metabolismo associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura.

A terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), incluindo associações de REYATAZ (com ou sem itonavir) com outros anti-retrovirais está associada a dislipidemia. Deverá considerar-se a determinação dos lípidos séricos e glicemia em jejum. As afecções lipídicas devem ser tratadas como
clinicamente adequado.

Em estudos clínicos, o REYATAZ (com ou sem ritonavir) mostrou induzir dislipidemia numa menor extensão do que os comparadores. O impacto clínico de tais dados não foi demonstrado dada a ausência de estudos específicos no risco cardiovascular. A selecção da terapêutica anti-retroviral tem de ser orientada principalmente pela eficácia antiviral. Recomenda-se a consulta de normas orientadoras para o controlo da dislipidemia.

Hiperglicemia
Em doentes medicados com inibidores da protease foi notificado o aparecimento de novos casos de diabetes mellitus, hiperglicemia, e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente. Nalguns destes casos, a hiperglicemia foi grave e, por vezes, foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes apresentavam situações clínicas mistas, algumas requerendo terapêutica com medicamentos que foram associados ao desenvolvimento de diabetes ou hiperglicemia.

Hiperbilirrubinemia
Em doentes medicados com REYATAZ ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indirecta (não conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma terapêutica anti-retroviral alternativa ao REYATAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis para um doente. A redução da dose de atazanavir não é recomendada porque poderá causar perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) devido à inibição da UGT. As associações de REYATAZ e indinavir não foram estudadas e não é recomendada a co-administração destes medicamentos (ver secção 4.5).

Nefrolitíase
Foi notificada nefrolitíase em doentes a receber REYATAZ (ver secção 4.8). Se ocorrerem sinais ou sintomas de nefrolitíase, pode ser considerada a interrupção temporária ou a suspensão do tratamento.

Síndrome de reactivação imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento
dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foam observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Interacções com outros medicamentos

A co-administração de REYATAZ com sinvastatina ou lovastatina não é recomendada.

A co-administração de REYATAZ com nevirapina ou efavirenz não é recomendada. Se for necessário a co-administração de REYATAZ com um NNRTI (análogo não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa), pode ser considerado um aumento na dose de REYATAZ e ritonavir para 400 mg e 200 mg, respectivamente, em combinação com efavirenz, com rigorosa vigilância clínica.

O atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. A co-administração de REYATAZ com ritonavir e medicamentos que induzam a CYP3A4 não é recomendada.

A utilização concomitante de REYATAZ e contraceptivos orais deve ser evitada.

A co-administração de voriconazol e REYATAZ com ritonavir não é recomendada, a não ser que a avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol.

Não se recomenda a utilização concomitante de REYATAZ com fluticasona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal.

A absorção de atazanavir pode ser reduzida nas situações em que o pH gástrico esteja aumentado, independentemente da causa.

Não se recomenda a co-administração de REYATAZ com inibidores da bomba de protões. Se a associação de REYATAZ com um inibidor da bomba de protões for considerada indispensável, é recomendada monitorização clínica cuidadosa juntamente com um aumento na dose de REYATAZ para 400 mg com 100 mg de ritonavir; não devem ser excedidas doses de inibidores da bomba de protões comparáveis a 20 mg de omeprazol. Deve ser evitada a co-administração de REYATAZ/ritonavir em associação com tenofovir e um antagonista dos receptores H2.

Lactose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Interactions

Quando REYATAZ e ritonavir são co-administrados, o perfil de interacção metabólico do ritonavir pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente da CYP3A4 do que o atazanavir. O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da terapêutica com REYATAZ e ritonavir.

O atazanavir é metabolizado no fígado pela CYP3A4. Inibe a CYP3A4. Consequentemente, REYATAZ com ritonavir estão contra-indicados com medicamentos que sejam substratos da CYP3A4 e tenham índice terapêutico estreito: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrado por via oral e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente ergotamina e di-hidroergotamina.

Adverse Reactions

REYATAZ foi avaliado quanto à segurança numa terapêutica combinada com outros medicamentos anti-retrovirais, em ensaios clínicos controlados em 1.806 doentes adultos, que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, duração mediana de 52 semanas e 152 semanas de duração máxima) ou REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, duração mediana de 96 semanas e 108 semanas de duração máxima).

As reacções adversas foram consistentes entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia e os doentes que receberam REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, exceptuando icterícia e elevação dos valores de bilirrubina total que foram notificadas mais frequentemente com REYATAZ/ritonavir.

Entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia ou REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, as únicas reacções adversas, de qualquer gravidade, notificadas muito frequentemente e com, pelo menos, uma possível relação com os regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs foram: náuseas (20%), diarreia (10%) e icterícia (13%). Entre os doentes a receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 19%. Na maioria dos casos a icterícia foi relatada de poucos dias a poucos meses após o início do tratamento.

A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) nos doentes infectados pelo VIH, incluindo perda da gordura periférica e facial subcutânea, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento do volume mamário e acumulação dorsocervical de gordura (pescoço de búfalo).

A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.

Doentes adultos
Também foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada ou superior com, pelo menos, uma possível relação com regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs. A frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Cardiopatias: raras: edema, palpitação

Doenças do sistema nervoso: frequentes: cefaleia;
pouco frequentes: neuropatia periférica, síncope, amnésia, tonturas, sonolência, disgeusia

Afecções oculares: frequentes: icterícia ocular

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
pouco frequentes: dispneia

Doenças gastrointestinais:
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas, dispepsia;
pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca

Doenças renais e urinárias:
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria, polaquiúria; raras: dor renal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
frequentes: erupção cutânea;
pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido;
raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema, vasodilatação

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
raras: miopatia

Doenças do metabolismo e da nutrição:
pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia, aumento do apetite

Vasculopatias: pouco frequentes: hipertensão
Perturbações gerais e alterações frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga; no local de administração: pouco frequentes: dor torácica, mal-estar geral, pirexia, astenia;
raras: perturbação da marcha

Doenças do sistema imunitário: pouco frequentes: hipersensibilidade
Afecções hepatobiliares: frequentes: icterícia;
pouco frequentes: hepatite;
raras: hepatosplenomegalia

Doenças dos órgãos genitais e da mama:
pouco frequentes: ginecomastia

Perturbações do foro psiquiátrico: pouco frequentes: depressão, desorientação, ansiedade, insónia, perturbação do sono, sonhos estranhos

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida.

Alterações laboratoriais
As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes a receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente como bilirrubina indirecta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na experiência tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de Grau 3-4. Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de 96 semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4.

Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%), alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (5%),
neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética (AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).

Dois por cento de doentes tratados com REYATAZ tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.

Doentes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam co-infectados com hepatite B ou C crónica, e dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam co-infectados com hepatite B ou C crónica. Os doentes co-infectados estavam mais susceptíveis de ter elevações dos valores de base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes doentes e os doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações da bilirrubina. A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase nos doentes co-infectados foi comparável entre REYATAZ e os regimes comparadores.

Experiência do pós-comercialização
Na pós-comercialização houve notificações de frequência desconhecida para torsades de pointes, prolongamento do QTc, diabetes mellitus, hiperglicemia, nefrolitíase, e perturbações da vesícula biliar, incluindo colelitíase, colecistite e colestase.

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