| 简介：
部份中文C1酯酶抑制因子处方资料（仅供参考）
英文名：C1 esterase inhibitor human
商品名：Cinryze Injektionslösung
中文名：C1酯酶抑制因子冻干粉注射剂
生产商：武田制药
药品简介
近日，Cinryze（C1 esterase inhibitor human）获欧美批准上市，用于6岁及以上儿童遗传性血管性水肿（HAE）患者预防疾病发作。
在欧洲，Cinryze（C1酯酶抑制剂）是首个也是目前唯一获批用于儿童、青少年和成人HAE患者常规预防性治疗的C1-INH疗法。CINRYZE还被批准用于血管性水肿发作的急性治疗和术前预防。
HAE是一种罕见遗传病，世界范围内的发病率约为1/50000-1/10000。该病会导致身体不同部位水肿（肿胀）反复发作，包括腹部、面部、足部、生殖器、手部和喉咙，这会导致疼痛并使患者变得虚弱。由于存在窒息风险，阻塞气道的发作是潜在危及生命的。
作用机制
C1抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂或丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员。丝氨酸蛋白酶抑制剂的主要功能是调节丝氨酸蛋白酶的活性。C1抑制剂是血浆中发现的一种单链糖蛋白，在成熟状态下由478个氨基酸组成，表观分子量为105 kD。
C1抑制剂通过结合C1r和C1s（经典途径中补体系统第一组分（C1）的两种活性酶亚基）以及凝集素途径中结合番茄甘露糖凝集素相关丝氨酸蛋白酶来抑制补体系统。激活的C1酶的主要底物是C4；未受抑制的C1导致C4水平降低。C1是接触激活最重要的抑制剂，通过结合和灭活激肽释放酶和因子XIIa来调节接触系统和内在凝血途径。由于这些途径是酶放大级联反应的一部分，在没有C1抑制剂的情况下，这些途径的自发或触发诱导的激活可能会导致无对抗的激活和肿胀。
适应症
遗传性血管性水肿（HAE）成人、青少年和儿童（2岁及以上）血管性水肿发作的治疗和术前预防。
对患有严重和复发性遗传性血管性水肿（HAE）发作的成人、青少年和儿童（6岁及以上）进行常规预防，这些人对口服预防治疗不耐受或保护不足，或者对反复急性治疗管理不善的患者。
用法与用量
Cinryze治疗应在具有遗传性血管性水肿（HAE）患者护理经验的医生的监督下开始。
剂量
成年人
血管性水肿发作的治疗
•在血管性水肿发作的第一个征兆时服用1000 IU的Cinryze。
•如果患者在60分钟后没有充分反应，可以服用第二剂1000IU。
•对于经历喉部发作或治疗开始延迟的患者，第二剂可以在60分钟内给予。
常规预防血管性水肿发作
•每3或4天1000 IU的Cinryze是常规预防血管性水肿发作的推荐起始剂量；可能需要根据个体反应调整给药间隔。应定期审查是否继续需要定期使用Cinryze进行预防。
血管性水肿发作的术前预防
•在医疗、牙科或外科手术前24小时内服用1000 IU的Cinryze。
儿科人群
青少年
对于12至17岁青少年的治疗、常规预防和术前预防，剂量与成人相同。
儿童
Cinryze对2岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。支持6岁以下儿童剂量建议的数据非常有限。描述了当前可用的数据。
血管性水肿 血管性水肿发 血管性水肿发
发作的治疗 作的术前预防 作的常规预防
2至11岁，>25公斤： 2至11岁，>25公斤： 儿童6至11岁：
在急性发作的第一个征兆时 在医疗、牙科或外科手术前24 建议每3或4天服用500IU的Ci
服用1000国际单位的Cinryze。 小时服用1000国际单位的Cinry nryze作为常规的起始剂量
预
如果患者在60分钟后没有充分 zewith。 防血管水肿发作。可能需要根
反应，可以服用第二剂1000IU。 2至11岁，10-25kg： 据个体反应调整给药间隔和剂
2至11岁，10-25kg 在医疗、牙科或手术前24小时 量。应定期评估持续使用Cin
在急性发作的第一个征兆时服 内服用500国际单位的Cinryze。 ryze进行定期预防的必要性。
用500国际单位的Cinryze。
如果患者在60分钟后没有充分
反应，可以服用第二剂500IU。
老年患者
没有进行特别调查。对于65岁或以上的老年患者的治疗、常规预防和术前预防，剂量与成人相同。
肾或肝损伤患者
没有进行特别调查。对于肾或肝损伤患者的治疗、常规预防和术前预防，剂量与成人相同。
给药方法
仅供静脉注射使用
复溶产品应以每分钟1毫升的速度静脉注射。有关给药前药品请参阅复溶的说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏
保质期
2年
复溶后，应立即使用该产品。然而，使用中的化学和物理
在室温（15℃-25℃）下，稳定性已被证明为3小时C).
储存的特殊注意事项
25C.以下不要冻结。请存放在原始包装中，以防光照。药品复溶后的储存条件。
容器的性质和内容
500 IU的C1抑制剂，装在无色玻璃小瓶（I型）中，用橡胶塞（II型）封闭，用塑料翻盖盖密封。
5毫升注射用水，装在无色玻璃小瓶（I型）中，用橡胶塞（II型）和带塑料翻盖的铝密封件封闭。
每个包装包含：
两个药瓶。
两个溶剂瓶。
2个过滤器转移装置、2个一次性10ml注射器、2个静脉穿刺套和2个保护垫。
上市许可持证商
Takeda Manufacturing AG
请参阅随附Cinryze的完整处方信息：
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220517155749/anx_155749_en.pdf
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CINRYZE® 500IE, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung，Durchstechflasche 2Stk：CHF：3937.90
Takeda Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
C1-esterasi inhibitor humanus.
Hilfsstoffe
Pulver: Natrii chloridum, saccharum, natrii citras dihydricus, L-valinum, L-alaninum,
L-threoninum, corresp. Natrium 11.5 mg pro vitro.
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Wirkstoffmenge pro Durchstechflasche nach Rekonstitution:
C1-Esterase-Inhibitor aus humanem Plasma: 500 IE pro 5 ml (100 IE/ml).
Eine Internationale Einheit (IE) entspricht der Menge an C1-Esterase-Inhibitor, die in 1 ml normalem menschlichem Plasma vorhanden ist.
Der Gesamtproteingehalt der rekonstituierten Lösung beträgt 15 ± 5 mg/ml.
Cinryze ist ein weisses Pulver in einer Durchstechflasche.
Nach dem Auflösen in Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung klar und farblos bis schwach blau gefärbt.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Angioödeme infolge C1-Esterase-Inhibitor-Mangel: Behandlung und präoperative Prävention von Attacken. Langzeit Prophylaxe alle 3 oder 4 Tage bei Patienten mit häufigen und/oder schweren Attacken, bei denen eine Therapie mit Androgenen oder Tranexamsäure keinen ausreichenden Erfolg brachte oder mit unzumutbaren Nebenwirkungen verbunden ist.
Die Entscheidung, welche Patienten für eine häusliche Behandlung bzw. für die Selbstverabreichung von Cinryze in Frage kommen, liegt in der Verantwortung des verordnenden Arztes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, häusliche Behandlung und Selbstverabreichung»).
Dosierung/Anwendung
Die Cinryze-Therapie sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) erfahrenen Arztes begonnen werden.
Dosierung
Cinryze wird intravenös mit einer Injektionsrate von 1 ml pro Minute verabreicht.
Erwachsene
Akutes Angioödem
1'000 IE Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer akuten Attacke.
Eine zweite Dosis von 1'000 IE sollte verabreicht werden, wenn die Patientin bzw. der Patient nach 60 Minuten nicht ausreichend angesprochen hat.
Bei Patienten mit schweren Attacken, insbesondere Kehlkopfattacken oder bei verzögertem Behandlungsbeginn, kann die zweite Dosis früher als nach 60 Minuten gegeben werden.
Präoperative Angioödem-Prävention
1'000 IE Cinryze mindestens 1 bis wenige Stunden vor dem Eingriff. In klinischen Studien wurde die prophylaktische Wirkung jeweils nur bei Gabe 24 h vor dem Eingriff untersucht und gezeigt. Aus pharmakokinetisch-dynamischen Überlegungen wäre 1 Stunde vor Eingriff optimal.
Bei grösseren Eingriffen sollte Rücksprache mit einem schweizerischen HAE-Kompetenzzentrum genommen werden.
Langzeit-Prophylaxe (nach Rücksprache mit einem schweizerischen HAE-Kompetenzzentrum):
Alle 3 oder 4 Tage 1'000 IE Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls an das individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmässigen Prophylaxe mit Cinryze ist regelmässig zu überprüfen.
Bei Patienten mit sehr häufigen und sehr schweren Attacken und nur teilweisem Ansprechen kann eine Verkürzung der Intervalle in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Es liegt nur beschränkte Erfahrung für Personen unter 18 Jahren vor.
Aufgrund dieser beschränkten Erfahrung wird vorläufig bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren die gleiche Dosierung bei allen Indikationen wie bei Erwachsenen empfohlen. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cinryze bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Aus theoretischen Überlegungen wird bei diesen Patienten die gleiche Dosierung empfohlen, wie bei Erwachsenen.
Art der Anwendung
Zwei Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Cinryze werden zu einer 1'000 IE Einzeldosis kombiniert. Jede Durchstechflasche wird mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, so dass die resultierende Konzentration 100 IE/ml beträgt. Eine Einzeldosis beträgt 10 ml. Es wird empfohlen, das Arzneimittel durch intravenöse Injektion mit einer Rate von 1 ml pro Minute zu infundieren. Die rekonstituierte Cinryze-Lösung sollte sofort verwendet werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Präklinische Daten
Die akute Toxizität von C1-Esterase-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.
In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1-Esterase-Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Esterase-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg* eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 Einheiten/kg* täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.
Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.
Studien zur Genotoxizität wurden nicht durchgeführt, weil es unwahrscheinlich ist, dass das Arzneimittel mit der DNA oder anderem Chromosomenmaterial direkt in Wechselwirkung tritt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt Hinweise für den Gebrauch und die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Cinryze soll nur mit den mitgelieferten Spritzen und Rekonstitutionssystem vorbereitet und verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekonstituierte Lösung
Nach der Rekonstitution sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe oben. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für den Gebrauch und die Handhabung
Rekonstitution und Verabreichung von Cinryze
Die Rekonstitution, Verabreichung des Arzneimittels und Handhabung der Nadeln müssen mit Vorsicht erfolgen.
Verwenden Sie entweder das mit Cinryze mitgelieferte Filter-Transferset oder eine kommerziell erhältliche doppelendige Nadel.
Herstellung und Handhabung
Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Verabreichung vorgesehen.
Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.
Rekonstitution
Jede Arzneimittel-Durchstechflasche ist mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.
Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze werden zu EINER Dosis vereinigt (1'000 IE).
Arbeiten Sie auf der mitgelieferten Unterlage und waschen Sie sich vor der Durchführung der folgenden Schritte die Hände.
Bei der Rekonstitution ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
Die Pulver-Durchstechflasche und die Lösungsmittel-Durchstechflasche müssen Raumtemperatur (15-25°C) haben.
Lösen Sie das Etikett von der Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie den violetten Streifen in die angegebene Richtung des Pfeils nach unten abziehen.
Nehmen Sie die Kunststoffkappen von den Pulver- und Lösungsmittel-Durchstechflaschen ab.
Wischen Sie die Stopfen mit einem Desinfektionstupfer ab und lassen Sie sie vor der Anwendung trocknen.
Entfernen Sie die obere Schutzabdeckung von der Verpackung des Transfersets. Nehmen Sie das Transferset nicht aus der Packung.
Hinweis: Zur Verhinderung eines Unterdruckverlusts in der Pulver-Durchstechflasche muss das Transferset zunächst auf die Lösungsmittel-Durchstechflasche und erst danach auf die Pulver-Durchstechflasche aufgesetzt werden. Stellen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche und führen Sie das Transferset mit dem blauen Ende in die Lösungsmittel-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche mittig durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses senkrecht aufgesetzt werden.
Entfernen Sie die Kunststoffverpackung vom Transferset und entsorgen Sie diese. Achten Sie darauf, dass Sie das freiliegende Ende des Transfersets nicht berühren.
Stellen Sie die Pulver-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche. Drehen Sie das Transferset und die Wasser für Injektionszwecke enthaltende Lösungsmittel-Durchstechflasche über Kopf und führen Sie das Transferset mit dem transparenten Ende in die Pulver-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dann so lange nach unten, bis der Dorn den Gummistopfen durchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses der Pulver-Durchstechflasche senkrecht aufgesetzt werden. Das Lösungsmittel wird durch den Unterdruck in der Pulver-Durchstechflasche in diese eingesogen. Wenn in der Durchstechflasche kein Unterdruck vorhanden ist, dürfen Sie das Arzneimittel nicht verwenden.
Schwenken Sie die Pulver-Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Pulver-Durchstechflasche nicht schütteln. Kontrollieren Sie, ob sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.
Drehen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab. Entfernen Sie dabei nicht das transparente Ende des Transfersets von der Pulver-Durchstechflasche.
EINE Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze enthält 500 IE C1-Esterase-Inhibitor in 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 IE/ml.
Zur Herstellung einer Dosis (1'000 IE/10 ml) müssen ZWEI Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulver rekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung, die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Sie dürfen das Transferset nicht erneut verwenden.
Verabreichung
Bei der Verabreichung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
Nach der Rekonstitution sind die Cinryze-Lösungen farblos bis schwach blau gefärbt und klar. Sie dürfen das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösungen trübe oder verfärbt sind.
Nehmen Sie eine sterile 10-ml-Einwegspritze und ziehen Sie den Spritzenkolben so weit zurück, dass etwa 5 ml Luft in die Spritze aufgezogen werden.
Setzen Sie die Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn oben auf das transparente Ende des Transfersets auf.
Drehen Sie die Durchstechflasche behutsam über Kopf und injizieren Sie Luft in die Lösung. Ziehen Sie anschliessend die rekonstituierte Cinryze-Lösung langsam in die Spritze auf.
Drehen Sie die Spritze von der Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab, so dass sie vom transparenten Ende des Transfersets abgekoppelt wird.
Zur Bereitstellung einer vollständigen 10-ml-Dosis wiederholen Sie die Schritte 3 bis 6 mit einer zweiten Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze unter Verwendung derselben Spritze.
Überprüfen Sie die rekonstituierte Cynrize-Lösung vor der Verabreichung auf freie Partikel. Sie dürfen die Lösung nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden sind.
Setzen Sie eine Nadel auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf und injizieren Sie das Arzneimittel dem Patienten intravenös. Verabreichen Sie 1'000 IE Cinryze (rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.
Arzneimittel sollen fachgerecht entsorgt werden.
Zulassungsnummer
61636 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
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