Drug Class Description
Makrolide, Lincosamide und Streptogramine

Generic Name
Telithromycin

Drug Description
Filmtablette Hell-orangefarbene, längliche, bikonvexe Tabletten mit der Prägung "H3647" auf der einen Seite und "400" auf der anderen Seite.

Presentation
Eine Filmtablette enthält 400 mg Telithromycin.

Indications
Bei der Verschreibung von Ketek sollten die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika und die lokalen Resistenzdaten beachtet werden (siehe Spezielle Vorkehrungen). Ketek ist angezeigt zur Behandlung folgender Infektionen: Bei Patienten ab 18 Jahren: • Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie (siehe Spezielle Vorkehrungen ) • Zur Behandlung von Infektionen durch Erreger, bei denen auf Grund der Anamnese des Patienten oder nationaler und/oder regionaler Resistenzdaten eine Resistenz gegen Betalaktame und/oder Makrolide bekannt ist oder vermutet werden kann, und die durch das antibakterielle Spektrum von Telithromycin (siehe Spezielle Vorkehrungen) erfasst werden: -Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis -Akute Sinusitis Bei Patienten ab 12 Jahren: • Tonsillitis/Pharyngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes, alternativ zu Betalaktam-Antibiotika, wenn diese nicht geeignet sind in Ländern/Regionen mit signifikant hoher Makrolid-Resistenz bei S. pyogenes, vermittelt durch ermTR oder mefA (siehe Spezielle Vorkehrungen).

Adult Dosage
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die empfohlene Dosis beträgt 800 mg einmal täglich, d.h. einmal täglich zwei Tabletten zu je 400 mg. Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Wasser geschluckt. Die Tabletten können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Es ist empfehlenswert, Ketek vor der Nachtruhe einzunehmen, um die möglichen Folgen von Sehstörungen und Bewusstseinsverlust zu begrenzen (siehe Spezielle Vorkehrungen). Je nach Indikation gilt folgendes Behandlungsschema bei Patienten ab 18 Jahren: - Ambulant erworbene Pneumonie: einmal täglich 800 mg über 7 bis 10 Tage. - Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis: einmal täglich 800 mg über 5 Tage. - Akute Sinusitis: einmal täglich 800 mg über 5 Tage. - Tonsillitis/Pharyngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes: einmal täglich 800 mg über 5 Tage. Bei Patienten von 12 bis 18 Jahren gilt folgendes Behandlungsschema: - Tonsillitis/Pharyngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes: einmal täglich 800 mg über 5 Tage. Eingeschränkte Nierenfunktion: Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Ketek wird nicht als Mittel der ersten Wahl empfohlen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei Patienten, die sowohl eine stark eingeschränkte Nierenfunktion als auch eine gleichzeitige Leberfunktionseinschränkung haben, da eine optimale Darreichungsform (600 mg) nicht verfügbar ist. Falls eine Behandlung mit Telithromycin erforderlich erscheint, sollten diese Patienten mit alternierenden Tagesdosen von 800 mg und 400 mg behandelt werden, beginnend mit 800 mg. Bei Hämodialysepatienten ist die Dosierung so anzupassen, dass 800 mg Ketek nach der Dialyse-Behandlung eingenommen werden. Eingeschränkte Leberfunktion: Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion erforderlich, sofern nicht die Nierenfunktion stark eingeschränkt ist. Die Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch begrenzt. Deshalb sollte Ketek vorsichtig angewendet werden (siehe Spezielle Vorkehrungen).

Child Dosage
Ketek wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Elderly Dosage
Bei älteren Patienten ist allein auf Grund des Alters keine Dosisanpassung erforderlich.

Contra Indications
Ketek ist kontraindiziert bei Patienten mit Myasthenia gravis (siehe Spezielle Vorkehrungen). Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile. Ketek darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen bereits in der Vergangenheit eine Hepatitis und/oder Gelbsucht in Verbindung mit der Anwendung von Telithromycin aufgetreten ist. Die gleichzeitige Anwendung von Ketek und einem der folgenden Arzneistoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Mutterkornalkaloide (wie Ergotamin und Dihydroergotamin), Pimozid, Astemizol und Terfenadin (siehe Interaktionen). Ketek darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin eingenommen werden. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln muss während der Einnahme von Ketek unterbrochen werden (siehe Interaktionen). Ketek ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom in der Anamnese oder Familienanamnese (sofern nicht durch EKG ausgeschlossen) und bei Patienten mit bekannter, erworbener QT-Intervallverlängerung. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die gleichzeitige Gabe von Ketek und starken CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Proteasehemmern oder Ketoconazol kontraindiziert.

Special Precautions
Da Ketek, wie die Makrolide, ein Potenzial für eine Verlängerung des QT-Intervalls besitzt, muss es vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, bekannten ventrikulären Arrhythmien, nicht ausgeglichener Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Schläge/min) oder bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die das QT-Intervall verlängern, oder starken CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Protease-Hemmern und Ketoconazol. Wie bei nahezu allen Antibiotika kann das Auftreten von Durchfall, besonders wenn er schwer, anhaltend und/oder blutig ist, während oder nach der Behandlung mit Ketek, durch eine pseudomembranöse Kolitis verursacht sein. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Ketek sofort beendet werden, und die Patienten sind symptomorientiert und/oder spezifisch zu behandeln. Bei mit Telithromycin behandelten Patienten wurde über Exazerbationen einer bestehenden Myasthenia gravis berichtet, die manchmal innerhalb weniger Stunden nach der ersten Dosis auftraten. Darunter waren auch Berichte über Todesfälle und Fälle von schnell einsetzender, lebensbedrohlicher, akuter Ateminsuffizienz (siehe Nachteilige Reaktionen). In klinischen Studien mit Telithromycin wurden häufig Veränderungen der Leberenzymwerte beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von schwerer Hepatitis und Leberversagen gemeldet (siehe Nachteilige Reaktionen), darunter auch Todesfälle (diese wurden in der Regel in Verbindung mit schweren Grunderkrankungen oder Begleitmedikation berichtet). Diese Leberreaktionen wurdenwährend oder kurz nach der Behandlung beobachtet und waren in den meisten Fällen nach Beendigung der Therapie mit Telithromycin reversibel. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Inappetenz, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln. Aufgrund der beschränkten Erfahrung muss Ketek bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig angewendet werden. Ketek kann Sehstörungen verursachen, insbesondere durch eine Verlangsamung der Fähigkeit, die Brechkraft der Linse zu erhöhen oder zu verringern. Die Sehstörungen umfassten verschwommenes Sehen, Akkommodationsstörungen und Doppeltsehen. Meist waren sie gering- bis mittelgradig, aber auch schwerwiegende Fälle wurden berichtet (siehe Nachteilige Reaktionen). Nach Markteinführung wurden Fälle von vorübergehendem Bewusstseinsverlust berichtet, in manchen Fällen verbunden mit einem vagalen Syndrom, (siehe Nachteilige Reaktionen). Es ist empfehlenswert, Ketek vor der Nachtruhe einzunehmen, um die möglichen Folgen vonSehstörungen und Bewusstseinsverlust zu begrenzen. Während und bis zu 2 Wochen nach der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sollte Ketek nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln führt wahrscheinlich zu subtherapeutischen Wirkspiegeln von Ketek und kann zum Therapieversagen führen (siehe Interaktionen). Ketek ist ein CYP3A4-Inhibitor und darf während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nur unter besonderen Umständen angewendet werden. In Regionen mit hoher Inzidenz von Erythromycin A-resistenten Erregern ist es besonders wichtig, die Entwicklung des Empfindlichkeitsmusters gegen Telithromycin und andere Antibiotika zu berücksichtigen. Bei ambulant erworbener Pneumonie konnte die Wirksamkeit bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit Risikofaktoren wie Pneumokokken-Bakteriämie oder Alter über 65 Jahre gezeigt werden. Die Erfahrungen bei der Behandlung von Infektionen, die durch Penicillin- oder Erythromycin-resistente S. pneumoniae verursacht wurden, sind begrenzt, aber die klinische Wirksamkeit und die Eradikationsraten sind bislang vergleichbar denen bei der Behandlung von empfindlichen S. pneumoniae. Vorsicht ist geboten, wenn es sich bei dem vermuteten Erreger um S. aureus handelt und auf Grund von lokalen epidemiologischen Daten eine Erythromycin-Resistenz wahrscheinlich ist. L. pneumophila ist in vitro hoch empfindlich gegen Telithromycin, aber die klinische Erfahrung mit der Behandlung von Legionellen-Pneumonien ist begrenzt. Wie bei Makroliden wird H. influenzae als intermediär sensibel eingeordnet. Dies muss bei der Behandlung von Infektionen, verursacht durch H. influenzae, beachtet werden.

Interactions
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. • Wirkung von Ketek auf andere Arzneimittel Telithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. In-vivo-Studien mit Simvastatin, Midazolam und Cisaprid haben im Darm eine starke und in der Leber eine mäßige Hemmwirkung auf CYP3A4 gezeigt. Das Ausmaß der Hemmung ist für verschiedene CYP3A4-Substrate schwer einzuschätzen. Deshalb sollte Ketek während einer Behandlung mit diesen CYP3A4-Substraten nicht angewendet werden, es sei denn, die Plasmakonzentrationen dieser CYP3A4-Substrate, ihre Wirkung oder ihre Nebenwirkungen können eng überwacht werden. Alternativ sollte während der Anwendung von Ketek die Behandlung mit den CYP3A4-Substraten unterbrochen werden. Arzneimittel mit einem Potenzial für eine Verlängerung des QT-Intervalls Ketek erhöht vermutlich die Plasmaspiegel von Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin. Dies könnte zu QT-Intervallverlängerung und kardialen Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes, führen. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ketek und einer dieser Substanzen kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen). Vorsicht ist geboten, wenn Ketek an Patienten verabreicht wird, die andere Arzneimittel anwenden, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern (siehe Spezielle Vorkehrungen). Mutterkornalkaloid-Derivate (wie Ergotamin und Dihydroergotamin) Abgeleitet aus Erfahrungen mit Erythromycin A und Josamycin könnte die gleichzeitige Anwendung von Ketek und Mutterkornalkaloid-Derivaten zu starken Vasokonstriktionen („Ergotismus“) mit möglichen Nekrosen der Extremitäten führen. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen). Statine Wenn Simvastatin zusammen mit Ketek verabreicht wurde, stieg die Cmax von Simvastatin um das 5,3fache, die AUC um das 8,9fache, die Cmax von Simvastatinsäure um das 15fache und die AUC um das 11fache an. In-vivo-Studien zu Interaktionen mit anderen Statinen wurden nicht durchgeführt. Ketek kann aber möglicherweise ähnliche Wechselwirkungen mit Lovastatin und Atorvastatin, in geringerem Maße mit Cerivastatin und wenig oder keine mit Pravastatin und Fluvastatin zeigen. Ketek darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin angewendet werden. Die Behandlung mit diesen Substanzen sollte während der Anwendung von Ketek unterbrochen werden. Cerivastatin muss vorsichtig angewendet werden und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden, ob Anzeichen oder Symptome einer Myopathie auftreten. Benzodiazepine Wenn Midazolam und Ketek gleichzeitig angewendet wurden, stieg die AUC von Midazolam nach intravenöser Gabe von Midazolam um das 2,2fache an und nach oraler Gabe um das 6,1fache. Die Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um etwa das 2,5fache. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Ketek sollte vermieden werden. Die Dosis von Midazolam bei intravenöser Gabe sollte nötigenfalls angepasst und der Patient überwacht werden. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (besonders Triazolam und in eingeschränktem Maße Alprazolam). Bei jenen Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Ketek unwahrscheinlich. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus Wegen seiner Hemmwirkung auf CYP3A4 kann Telithromycin die Blutspiegel dieser CYP3A4Substrate erhöhen. Wenn eine Behandlung mit Telithromycin bei Patienten begonnen wird, die bereits eine dieser immunsuppressiven Substanzen erhalten, müssen deshalb die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und nötigenfalls deren Dosis erniedrigt werden. Nach Absetzen der Telithromycin-Behandlung müssen die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erneut sorgfältig überwacht und deren Dosis nötigenfalls erhöht werden. Metoprolol Bei gleichzeitiger Gabe von Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) und Ketek kam es zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von Metoprolol um ca. 38 %. Es gab jedoch keinen Einfluss auf die Eliminationshalbwertzeit von Metoprolol. Die erhöhte Exposition gegenüber Metoprolol könnte bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Metoprolol behandelt werden, klinisch bedeutsam sein. Bei diesen Patienten sollte die gleichzeitige Gabe von Ketek und Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) sorgfältig überdacht werden. Digoxin Es wurde gezeigt, dass Ketek die Plasmakonzentrationen von Digoxin erhöht. Die Plasma-Talspiegel, Cmax, AUC und renale Clearance waren bei Probanden um 20 %, 73 %, 37 % bzw. 27 % erhöht. Es gab keine signifikanten Veränderungen der EKG-Werte, und es wurde keine Digoxintoxizitätbeobachtet. Dennoch sollte eine Überwachung der Digoxin-Serumspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin und Ketek erwogen werden. Theophyllin Es gibt keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion von Ketek mit Theophyllin inretardierter Form. Um jedoch gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden, sollte die Gabe beider Arzneimittel mit einem Abstand von einer Stunde erfolgen. Orale Antikoagulanzien Es wurde über eine verstärkte antikoagulatorische Wirkung bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien und Antibiotika, einschließlich Telithromycin, behandelt wurden. Die Wirkmechanismen sind nur unvollständig bekannt. Obwohl Ketek nach Einmalgabe keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Warfarin zeigt, sollte während der Komedikation eine häufigere Überwachung der Prothrombinzeit/INR (International Normalised Ratio) in Betracht gezogen werden. Orale Kontrazeptiva Es gab bei Probanden keine pharmakodynamische oder klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion mit niedrig dosierten, dreiphasigen oralen Kontrazeptiva. • Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ketek Unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Telithromycin in wiederholter Dosierung waren die Cmax und die AUC durchschnittlich um 79 % bzw. 86 % herabgesetzt. Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) führt deshalb wahrscheinlich zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Telithromycin und zu einem Wirkungsverlust. Die Induktion bildet sich kontinuierlich innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren zurück. Während und bis zu 2 Wochen nach der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte Ketek nicht angewendet werden. Interaktionsstudien mit Itraconazol und Ketoconazol, zwei CYP3A4-Inhibitoren, zeigten einen Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen von Telithromycin um das 1,22fache bzw. 1,51fache sowie der AUC um das 1,54fache bzw. 2,0fache. Diese Veränderungen der Pharmakokinetik von Telithromycin erfordern keine Dosisanpassung, da die Telithromycin-Konzentration im gut verträglichen Bereich bleibt. Der Effekt von Ritonavir auf Telithromycin wurde nicht untersucht und könnte zu einer höheren Telithromycin-Exposition führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht erfolgen. Ranitidin (1 Stunde vor Ketek eingenommen) und Antazida, die Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthalten, haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Telithromycin. Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ketek bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ketek darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Tieren tritt Telithromycin in die Muttermilch über. Die Konzentrationen liegen etwa 5mal höher als im mütterlichen Plasma. Entsprechende Daten für Menschen liegen nicht vor. Ketek darf deshalb von stillenden Müttern nicht eingenommen werden.

Adverse Reactions
Bei 2461 Patienten, die in klinischen Prüfungen der Phase III mit Ketek behandelt wurden, traten folgende Nebenwirkungen auf, die möglicherweise oder wahrscheinlich durch Ketek bedingt waren. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Systemorganklasse Sehr häufig (= 1/10) Häufig (= 1/100 bis 30 ms in 7,6 % bzw. 7,0 % der Fälle beobachtet. Kein Patient in einer der Gruppen entwickelte eine .QTc > 60 ms. In den klinischen Studien gab es keine Berichte über Torsades de Pointes oder andere schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien oder kausal zusammenhängende Synkopen und es wurden keine Untergruppen mit erhöhtem Risiko identifiziert. Nach Markteinführung wurden folgende Reaktionen (Häufigkeit unbekannt) berichtet: - Erkrankungen des Immunsystems: angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock. - Herzerkrankungen: Verlängerung des QT/QTc-Intervalls. - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis. - Leber- und Gallenerkrankungen: Schwere Hepatitis und Leberversagen (siehe Spezielle Vorkehrungen). - Erkrankungen des Nervensystems: Es wurden Fälle von schnell einsetzender Exacerbation der Myasthenia gravis berichtet (siehe Gegenanzeigen und Spezielle Vorkehrungen;).

Manufacturer
Sanofi-Aventis GmbH