Drug Description

Presentation

Indications

Lors de la prescription de Ketek, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens et de la prévalence de la résistance locale aux antibiotiques.

Ketek est indiqué dans le traitement des infections suivantes :

Chez les patients de 18 ans et plus :

• Pneumonies communautaires, de gravité légère ou modérée,
• Exacerbations aiguës des bronchites chroniques et sinusites aiguës lorsque les souches sont connues ou suspectées résistantes aux bêta-lactamines et/ou aux macrolides (en fonction des antécédents du patient ou des données de résistance nationales et/ou régionales), ces souches étant couvertes par l’activité de la télithromycine mentionnée dans le spectre antibactérien

Chez les patients de 12 ans et plus :

- Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes en alternative au traitement par une bêtalactamine lorsque celui-ci ne peut être utilisé, survenant dans un pays / une région avec une prévalence significative de souches de S. pyogenes résistantes aux macrolides et dont la résistance est médiée par les gènes mefA ou ermTR.

Adult Dosage

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, soit deux comprimés en une seule prise.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité d’eau suffisante. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d’une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher.

Chez les patients de 18 ans et plus, le schéma thérapeutique recommandé est fonction de l’indication :

- Pneumonies communautaires : 800 mg une fois par jour pendant 7 à 10 jours,
- Exacerbations aiguës des bronchites chroniques : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours,
- Sinusites aiguës : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours,
- Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes: 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Chez les patients de 12 à 18 ans, le schéma thérapeutique recommandé est :

- Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes: 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Chez les sujets âgés :
Pas d’adaptation posologique sur la seule notion de l’âge.

Chez les enfants :
Ketek est déconseillé chez les enfants de moins de 12 ans en raison de l’absence de données d’efficacité et de sécurité pour cette classe d’âge.

Chez l’insuffisant rénal :
Pas d’adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Ketek n’est pas recommandé en première intention chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) associée ou non à une insuffisance hépatique, dans la mesure où le dosage optimal de 600 mg n’est pas disponible. Si un traitement par télithromycine s’avère nécessaire chez ces patients, il est recommandé d’alterner les doses quotidiennes de 800 mg et 400 mg en commençant par la dose 800 mg.

Chez les patients en hémodialyse, la posologie de Ketek est de 800 mg, à administrer après la séance de dialyse.

Chez l’insuffisant hépatique :
Pas d’adaptation posologique quel que soit le degré d’atteinte hépatique, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère associée ; cependant l’expérience clinique chez les insuffisants hépatiques étant limitée,

Ketek doit être utilisé avec précaution.

Contra Indications

Ketek est contre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie.

Hypersensibilité à la substance active, aux macrolides ou à l’un des excipients.

Ketek ne doit pas être utilisé chez des patients présentant un antécédent d’hépatite et/ou d’ictère survenu lors d’un traitement par la télithromycine.

Administration concomitante de Ketek et des médicaments suivants : cisapride, dérivés alcaloïdes de l’ergot de seigle (tels que l’ergotamine et la dihydroergotamine), pimozide, astémizole et terfénadine.

Administration concomitante de Ketek et de la simvastatine, de l’atorvastatine et de la lovastatine. Le traitement par ces médicaments doit être interrompu en cas de traitement par Ketek.

Syndrome du QT long congénital connu ou en cas d’antécédent familial de syndrome du QT long congénital (sauf si un ECG normal a éliminé ce diagnostic) ou en cas d’allongement acquis connu de l’intervalle QT.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et/ou une insuffisance hépatique sévère, l’administration de Ketek avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les inhibiteurs de protéase ou le kétoconazole, est contre-indiquée.

Special Precautions

Comme avec les macrolides, du fait du risque potentiel d’allongement de l’intervalle QT, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne, d’arythmie ventriculaire, une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non corrigées, une bradycardie
(< 50/min) ou lors de l’administration concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QT ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antiprotéases et le kétoconazole.

Comme avec pratiquement tous les antibiotiques, une diarrhée particulièrement si elle est sévère, persistante et/ou hémorragique, apparaissant pendant ou après le traitement par Ketek, peut être révélatrice d’une colite pseudo-membraneuse. Si ce diagnostic est évoqué, arrêter immédiatement le traitement et mettre en route un traitement symptomatique et/ou spécifique chez ces patients.

Des cas d'aggravation de myasthénie, survenant parfois quelques heures après la première prise, ont été rapportés chez des patients traités par télithromycine. Ceux-ci incluent des cas d’insuffisance respiratoire aigüe d’apparition rapide, fatals ou mettant en jeu le pronostic vital.

Des modifications des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées dans les études cliniques menées avec la télithromycine.

Depuis la mise sur le marché, des cas d’hépatite sévère et d’insuffisance hépatique, parfois fatals (généralement associés à des maladies sous-jacentes graves ou à des traitements concomitants) ont été rapportés. Ces réactions hépatiques ont été observées pendant le traitement ou immédiatement après son arrêt et dans la plupart des cas ont été réversibles après l’arrêt du traitement par télithromycine.

Les patients doivent être informés d’arrêter leur traitement et de contacter leur médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique tels que anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou douleur abdominale.

Ketek doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant hépatique, l’expérience clinique étant limitée chez ces patients.

Ketek peut entraîner des troubles visuels, notamment une vision trouble, des troubles de l’accommodation et une diplopie. La plupart sont d’intensité légère à modérée, cependant des cas sévères ont été rapportés.

Depuis la mise sur le marché, des cas de perte de connaissance transitoire ont été rapportés dont certains associés à un syndrome vagal.

Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d’une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher.

Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant un traitement par des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis).

L’administration concomitante de Ketek avec ces médicaments est susceptible d’entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et par conséquent un risque d’échec.

Ketek étant un inhibiteur du cytochrome CYP3A4, il doit être utilisé sous conditions particulières avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine ou la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout
signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse.

Dans les pays ayant une incidence élevée de résistance à l’érythromycine A, il est particulièrement important de prendre en compte l’évolution de la sensibilité à la télithromycine et aux autres antibiotiques.

Dans les pneumonies communautaires, l’efficacité de Ketek a été démontrée sur un nombre limité de patients avec facteurs de risques tels que bactériémie à pneumocoque ou âge supérieur à 65 ans.

L’expérience de ce traitement lors d’infections à pneumocoques résistants à la pénicilline et/ou à l’érythromycine est limitée. Cependant, l’efficacité clinique et les taux d’éradication ont été semblables à ceux obtenus dans les infections à pneumocoques sensibles. Une attention particulière doit être portée lorsque le germe suspecté est S. aureus, notamment lorsque l’épidémiologie locale indique une résistance probable à l’érythromycine.

In vitro, L. pneumophila est très sensible à la télithromycine. Néanmoins, l’expérience clinique du traitement des pneumonies à Legionelle est limitée.

Comme pour les macrolides, H.influenzae est classé dans la catégorie « modérément sensible », cette information est à prendre en compte lors du traitement d’infections où ce germe peut être impliqué.

Interactions

Les études d’interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

• Effet de Ketek sur d’autres médicaments

La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6. In vivo, les études avec la simvastatine, le midazolam et le cisapride ont montré une inhibition puissante du CYP3A4 intestinal et modérée du CYP3A4 hépatique. Le degré d’inhibition du métabolisme des différents substrats du CYP3A4 est difficile à prévoir. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec des substrats du CYP3A4, à moins que leurs concentrations plasmatiques, leur efficacité ou l’apparition d’effets indésirables puissent être étroitement surveillées. L’alternative à
cette surveillance est l’arrêt du traitement par le substrat du CYP3A4 pendant le traitement par Ketek.

Médicaments ayant un potentiel à allonger l’intervalle QT
Ketek est susceptible d’augmenter les concentrations sériques du cisapride, du pimozide, de l’astémizole et de la terfénadine, pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT et des troubles du rythme cardiaque, tels que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointe.

L’administration concomitante de Ketek avec ces substances est contre-indiquée.

Une attention particulière est justifiée lorsque Ketek est administré à des patients traités avec d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.

Dérivés alcaloïdes de l’ergot de seigle (tels que l’ergotamine et la dihydroergotamine)

Par extrapolation, à partir de l’érythromycine A et de la josamycine, l’administration concomitante de Ketek et des dérivés alcaloïdes peut provoquer une vasoconstriction sévère (“ergotisme”) avec possibilité de nécrose des extrémités. L’association est contre-indiquée.

Statines
Lors de l’administration concomitante de Ketek avec la simvastatine, on observe une augmentation de 5,3 fois de la Cmax et 8,9 fois de l’ASC de la simvastatine, ainsi qu’une augmentation de 15 fois de la Cmax et 11 fois de l’ASC de son métabolite béta-hydroxy-acide. Une interaction similaire peut être attendue avec la lovastatine et l’atorvastatine qui sont aussi principalement métabolisées par le CYP3A4. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine. Le traitement par ces médicaments doit être interrompu au cours du traitement par Ketek. L’exposition à la pravastatine, à la rosuvastatine et à un moindre degré à la fluvastatine peut être augmentée du fait du possible rôle joué par les protéines de transport, mais cette augmentation est attendue être moins importante qu’avec les interactions incluant l’inhibition du CYP3A4. Quoiqu’il en soit, les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine et la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse.

Benzodiazépines
Lors de l’administration simultanée du midazolam et de Ketek, l’ASC du midazolam est augmentée de 2,2 fois après administration intraveineuse et 6,1 fois après administration orale de midazolam. La demi-vie du midazolam est augmentée d’environ 2,5 fois. L’administration orale concomitante du midazolam et de Ketek doit être évitée. En cas d’administration intraveineuse du midazolam, sa posologie doit être ajustée si nécessaire et le patient doit être surveillé. Les mêmes précautions doivent être prises avec les autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (en particulier avec le triazolam et dans une moindre mesure avec l’alprazolam). Une interaction des benzodiazépines non métabolisées par le CYP3A4 (témazépam, nitrazépam, lorazépam) avec Ketek est peu probable.

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
En raison de son potentiel inhibiteur du CYP3A4, la télithromycine peut augmenter la concentration sérique des substrats du CYP3A4. En conséquence, lorsqu’un traitement par la télithromycine est initié chez des patients recevant déjà un de ces agents immunosuppresseurs, ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus, leurs taux sériques doivent être étroitement surveillés et leur posologie doit être diminuée en conséquence. A l’arrêt de la télithromycine, le même type de surveillance est nécessaire et la posologie de la ciclosporine, du tacrolimus ou du sirolimus doit être augmentée en conséquence.

Métoprolol
Lors de l'administration concomitante de Ketek et du métoprolol (substrat du CYP 2D6), la concentration maximale et l'ASC (aire sous la courbe) ont été augmentées en moyenne de 38%, sans effet sur la demi-vie d'élimination.

Chez les patients insuffisants cardiaques traités par le métoprolol, cette augmentation des concentrations peut avoir un retentissement clinique important. Aussi, chez ces patients la coadministration de Ketek et du métoprolol doit être envisagée avec prudence.

Digoxine
Ketek augmente les concentrations plasmatiques de digoxine avec respectivement des taux résiduels, une Cmax, une ASC et une clairance rénale augmentés respectivement de 20 %, 73 %, 37 % et 27 % chez les volontaires sains. Aucun changement électrocardiographique significatif et aucun signe d’intoxication digitalique n’ont été observés. Néanmoins, une surveillance du taux sérique de digoxine doit être envisagée au cours de l’administration concomitante de digoxine et de Ketek.

Théophylline
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, entre Ketek et la théophylline à libération prolongée n’a été observée. Cependant, il est conseillé d’administrer ces 2 médicaments à une heure d’intervalle afin d’éviter d’éventuels effets indésirables de type digestif, tels que nausées et vomissements.

Anticoagulants oraux
Une augmentation de l’activité des anticoagulants a été rapportée chez des patients recevant des anticoagulants et des antibiotiques, dont la télithromycine. Les mécanismes ne sont pas complètement connus. Bien qu'aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique, cliniquement significative n'ait été observée après administration d’une dose unique de warfarine, un contrôle plus fréquent du temps de prothrombine/INR (International Normalised Ratio) doit être envisagé chez les patients sous anticoagulants oraux traités par télithromycine.

Contraceptifs oraux
Il n’y a pas d’interaction pharmacodynamique, ni pharmacocinétique, cliniquement significative, avec les contraceptifs oraux triphasiques minidosés chez les sujets sains.

• Effet des autres médicaments sur Ketek

Lors de l’administration concomitante de rifampicine et de télithromycine en administrations répétées, la Cmax et l’ASC de la télithromycine sont diminuées respectivement de 79 % et de 86 % en moyenne. En conséquence, l’administration concomitante de Ketek et de médicaments inducteurs du CYP3A4 ( comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) est susceptible d’entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et une perte d’efficacité. Cette induction diminue progressivement pendant les 2 semaines suivant l’arrêt des
médicaments inducteurs du CYP3A4. Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant l’arrêt de médicaments inducteurs du CYP3A4.

L’étude des interactions avec l’itraconazole et le kétoconazole, deux inhibiteurs du CYP3A4, a montré que les concentrations plasmatiques maximales de la télithromycine étaient multipliées respectivement par 1,22 et 1,51, et les ASC multipliées respectivement par 1,54 et 2. Ces modifications de la pharmacocinétique de la télithromycine ne nécessitent pas d’adaptation posologique, les taux de la télithromycine restant dans un intervalle de concentrations bien tolérées. L’effet du ritonavir sur la télithromycine n’a pas été étudié, mais il pourrait conduire à une augmentation plus importante des concentrations de télithromycine. L’association doit être utilisée avec précaution.

La ranitidine (prise 1 heure avant la télithromycine) et les anti-acides contenant des hydroxydes d’aluminium et de magnésium ne présentent pas d’interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, avec la télithromycine.

Adverse Reactions

En cas de surdosage aigu, un lavage gastrique doit être effectué. Les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique doit leur être administré. Une hydratation adéquate doit être maintenue. Un contrôle des électrolytes sanguins, surtout du potassium, est nécessaire. En raison du potentiel d’allongement de l’intervalle QT avec risque d’arythmie, une surveillance par ECG doit être effectuée.

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