Drug Class Description
Inhibidores de la proteína quinasa

Generic Name
Nilotinib (como clorhidrato monohidrato)

Drug Description
Cápsula duraPolvo blanco a ligeramente amarillento en cápsulas de gelatina dura, opacas, de color amarillo claro,de tamaño 0 con la impresión axial «NVR/TKI» en rojo.

Presentation
Una cápsula dura contiene 200 mg de nilotinib (como clorhidrato monohidrato).Excipiente:Lactosa monohidrato: 156,11 mg por cápsula.

Indications
Tasigna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC)cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a untratamiento previo, incluido imatinib. No se dispone de datos de eficacia en pacientes con LMC encrisis blástica.

Adult Dosage
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientescon LMC.La dosis recomendada de Tasigna es de 400 mg dos veces al día. El tratamiento debe prolongarsemientras continúe el beneficio para el paciente.Tasigna debe tomarse dos veces al día con aproximadamente unas 12 horas entre las dosadministraciones y no debe tomarse junto con la comida. Las cápsulas deben tragarse enteras, conagua. No se debe ingerir alimentos durante las dos horas previas a la administración de la dosis nidurante, al menos, una hora después.Tasigna se puede administrar en combinación con factores de crecimiento hematopoyético comoeritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) si está indicado clínicamente.Tasigna se puede administrar con hidroxiurea o anagrelida si está indicado clínicamente.Ajustes o modificaciones de la dosisSi se desarrolla toxicidad no hematológica clínicamente significativa, moderada o grave, el tratamientodebe suspenderse, y cuando la toxicidad se haya resuelto puede reanudarse el tratamiento con dosis de400 mg una vez al día. Si se considera clínicamente adecuado, deberá considerarse el escalado de ladosis a 400 mg dos veces al día.Aumento de la lipasa sérica: Para elevaciones de lipasa sérica de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. El nivel de lipasa sérica deberá controlarsemensualmente o según esté indicado clínicamente.Aumento de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas: Para elevaciones de bilirrubina de Grado 3-4,deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. Los niveles debilirrubina y de transaminasas hepáticas deberán controlarse mensualmente o según esté indicadoclínicamente.Si el paciente olvida tomar una dosis, no deberá tomar una dosis adicional, sino esperar a la siguientedosis, según la pauta establecida.Pacientes con insuficiencia renalNo se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal.En pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total,puesto que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal.Pacientes con insuficiencia hepáticaTasigna no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficienciahepática deberán tratarse con precaución (Ver Precauciones Especiales ).Trastornos cardiacosEn los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con enfermedad cardiaca significativa o no controlada(p.ej. infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardiaclínicamente significativa).Deberá utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones cardiacas relevantes (Ver Precauciones Especiales).

Child Dosage
Tasigna no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido ala ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Elderly Dosage
Aproximadamente el 30% de los individuos participantes en los ensayos clínicos tenían 65 años ó más.No se observaron diferencias importantes respecto a la seguridad y eficacia en pacientes de =65 añosde edad comparado con adultos de entre 18 y 65 años.

Contra Indications
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Special Precautions
MielosupresiónEl tratamiento con Tasigna se ha asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia (Grado 3-4 segúnel «Common Toxicity Criteria» del National Cancer Institute). Se produce con más frecuencia enpacientes con LMC en fase acelerada. Deberán realizarse hemogramas completos cada dos semanasdurante los 2 primeros meses y posteriormente cada mes, o con la frecuencia indicada clínicamente.En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló suspendiendo laadministración de Tasigna de forma temporal o con una reducción de la dosis (Ver Dosificación).Prolongación del QTSe ha observado que Tasigna prolonga la repolarización cardiaca ventricular de forma dependiente dela concentración, medida por el intervalo QT del ECG.En el ensayo de fase II en pacientes con LMC en fase crónica y acelerada resistentes e intolerantes aimatinib, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estadoestacionario fue de 6 y 8 ms, respectivamente. Se observó un QTcF de >500 ms en 450 ms. Además, no se observaron arritmiasclínicamente relevantes durante la realización del ensayo. En particular, no se observaron episodios de«Torsade de Pointes» (transitorios o sostenidos).Puede producirse una prolongación significativa del intervalo QT cuando se administra nilotinib deforma no adecuada con inhibidores potentes de CYP3A4, con fármacos con una capacidad conocidade prolongar el intervalo QT y/o con comida (Ver Interacciónes). La presencia de hipopotasemia ehipomagnesemia pueden incrementar este efecto. La prolongación del intervalo QT puede exponer alos pacientes a un riesgo mortal.Tasigna debe utilizarse con precaución en pacientes que presentan o que tienen un riesgo importantede desarrollar una prolongación del intervalo QTc, tales como:- con prolongación de QT largo congénita.- con enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardioreciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamentesignificativa.- en tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar unaprolongación del intervalo QTc. Se recomienda un control cuidadoso del efecto sobre elintervalo QTc y realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y según estéclínicamente indicado. La hipopotasemia o hipomagnesemia deberán corregirse antes de laadministración de Tasigna y deberán controlarse periódicamente durante el tratamiento.Interacciones con otros medicamentosDebe evitarse la administración de Tasigna con agentes que son inhibidores potentes de CYP3A4(incluyendo, aunque no de manera exclusiva, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacina,claritromicina, telitromicina, ritonavir). En caso que se requiera el tratamiento con alguno de estosfármacos, se recomienda interrumpir el tratamiento con Tasigna, si es posible (Ver Interacciónes). Encaso que no sea posible la interrupción temporal del tratamiento con Tasigna, deberá realizarse uncontrol estricto del paciente para la prolongación del intervalo QT (Ver Dosificación y Interacciónes).El uso concomitante de Tasigna con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A4 (p.ej.fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es probable que reduzca laexposición a nilotinib en un grado clínicamente relevante. Por lo tanto, en pacientes que recibentratamiento con Tasigna, deberán elegirse agentes terapéuticos alternativos con menor potencial deinducción de CYP3A4 (Ver Interacciónes).La supresión de la secreción gástrica puede provocar una disminución de la exposición a nilotinib. Porlo tanto, no se recomienda la administración conjunta de Tasigna con antiácidos, bloqueantes H2, oinhibidores de la bomba de protones (Ver Interacciónes).Efecto de los alimentosLa biodisponibilidad de nilotinib aumenta con los alimentos. No deberá tomarse Tasigna junto a lacomida (Ver Dosificación y Interacciónes) ni en las 2 horas siguientes. No se deberá ingerir alimentos durante almenos una hora después de tomar el medicamento. Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otrosalimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.Insuficiencia hepáticaNo se ha investigado Tasigna en pacientes con insuficiencia hepática. Los ensayos clínicos hanexcluido pacientes con alanino transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) >2,5 veces (ó>5, si está relacionado con la enfermedad) al límite superior del intervalo normal y/o bilirrubina total>1,5 veces al límite superior del intervalo normal. El metabolismo de nilotinib es principalmentehepático. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática podrían presentar un aumento de laexposición a nilotinib y deberán tratarse con precaución (Ver Dosificación).Lipasa séricaSe han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se recomienda precaución en pacientes conantecedentes de pancreatitis.LactosaLas cápsulas de Tasigna contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar estemedicamento.

Interactions
Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nilotinibNilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es un sustrato de la glicoproteína P(Pgp), una bomba de eflujo de múltiples fármacos. Por lo tanto, la absorción y subsiguienteeliminación de nilotinib absorbido sistémicamente, pueden verse influenciadas por sustancias queafecten a CYP3A4 y/o a Pgp. La exposición a nilotinib en sujetos sanos aumentó 3 veces cuando seadministró conjuntamente con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4. Por lo tanto, deberáevitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, incluyendo ketoconazol,itraconazol, voriconazol, ritonavir, movifloxacina, claritromicina y telitromicina (ver Dosificación y Precauciones Especiales). También podría esperarse un aumento en la exposición a nilotinib con inhibidores moderados deCYP3A4. Deberán considerarse tratamientos concomitantes alternativos sin inhibición o con unamínima inhibición de CYP3A4.Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nilotinibLos inductores potentes de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de nilotinib, ydisminuir, por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de nilotinib. La administración concomitantede medicamentos que inducen CYP3A4 (p.ej. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalehierba de San Juan) es probable que reduzca la exposición a nilotinib a un grado clínicamenterelevante. En pacientes para los cuales están indicados los inductores de CYP3A4, deberán utilizarseagentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Nilotinib tiene una solubilidaddependiente del pH, por lo tanto la absorción de nilotinib podría verse reducida por sustancias quesuprimen la secreción ácida gástrica. No se recomienda el uso concomitante de Tasigna con antiácidos,bloqueantes H2, o inhibidores de la bomba de protones.Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por nilotinibNilotinib es un inhibidor relativamente potente de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1in vitro, con capacidad de aumentar las concentraciones de las sustancias eliminadas mediante estasenzimas. No se ha estudiado la relevancia clínica de estas posibles interacciones, pero se recomiendaprecaución especialmente con el uso concomitante de nilotinib y medicamentos con un estrechomargen terapéutico. Además la administración de una dosis única de Tasigna con midazolamadministrado por vía oral a voluntarios sanos aumentó la exposición de midazolam en un 30%. No sepuede descartar que el efecto de nilotinib sea más importante en el estado estacionario. Deberá tenerseprecaución al administrar Tasigna conjuntamente con sustratos de estas enzimas que tienen unestrecho margen terapéutico [p.ej. astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridiloalcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina)]. Puesto que warfarina se metaboliza porCYP2C9 y CYP3A4, deberá administrarse con precaución. Deberán considerarse otros medicamentosanticoagulantes.Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QTNilotinib debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongacióndel intervalo QT, incluyendo aquellos pacientes en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos comoamiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros medicamentos que pueden causaruna prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol ymetadona (Ver Precauciones Especiales ).Otras interacciones que pueden afectar las concentraciones plasmáticasLa absorción de Tasigna aumenta cuando se toma con alimentos, provocando una concentraciónplasmática más elevada (Ver Dosificación y Precauciones Especiales ). Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otrosalimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.EmbarazoNo existen datos sobre la utilización de Tasigna en mujeres embarazadas. Los estudios en animaleshan mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos.Tasigna no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si se utilizadurante el embarazo, la paciente debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.Se deberá advertir a las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que utilicen métodosanticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Tasigna.LactanciaSe desconoce si nilotinib se excreta en la leche materna. Los estudios en animales demuestran que seexcreta en la leche. Las mujeres no deberán dar lactancia materna durante el tratamiento con Tasigna,puesto que no se puede excluir un riesgo para el niño.

Adverse Reactions
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de 438 pacientes en un ensayoabierto y multicéntrico. En el momento del cierre de datos, el 46% de pacientes con LMC en fasecrónica (LMC-FC) tenían una duración de tratamiento de 6 a 12 meses y el 18% de pacientes teníanuna duración de tratamiento de más de 12 meses. El 62% de los pacientes con LMC en fase acelarada(LMC-FA) tenían una duración de tratamiento de 3 a 12 meses y el 10% de pacientes tenían unaduración de tratamiento de más de 12 meses. La dosis administrada fue de 400 mg dos veces al día. Laduración mediana de exposición en días fue de 245 (1-502) para los pacientes con LMC-FC y de138 (2-503) para los pacientes con LMC-FA.Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes relacionadas con el fármaco fueronerupción, prurito, náuseas, fatiga y cefalea. La mayoría de estas reacciones adversas fueron deintensidad leve a moderada. De forma menos frecuente se observó estreñimiento, diarrea, dolor óseo,artralgia, espasmos musculares y edema periférico y fueron de intensidad leve a moderada. Se produjouna interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas, independientemente de la causalidad,en el 16% de los pacientes en FC y en el 14% de los pacientes en FA.La toxicidad hematológica derivada del tratamiento incluyó trombocitopenia (27%), neutropenia(15%) y anemia (13%). En <1% de los pacientes en tratamiento con Tasigna apareció derrame pleuraly pericárdico así como complicaciones derivadas de la retención de líquidos. Se observó insuficienciacardiaca congestiva en un 1% de los pacientes. Se notificó hemorragia gastrointestinal y del SNC en el3% y 1% de los pacientes, respectivamente.Se observó un valor de QTcF superior a 500 ms en <1% de los pacientes. No se observaron episodiosde «Torsades de Pointes» (transitorios o sostenidos).Las siguientes reacciones adversas se notificaron en los ensayos clínicos con Tasigna con unafrecuencia menor del 5% (frecuentes es =1/100 a <1/10; poco frecuentes es 1/1.000 a <1/100; lasreacciones únicas se recogieron como frecuencia no conocida [que no puede estimarse a partir de losdatos disponibles]). También se notifican los valores anormales de laboratorio muy frecuentes (=1/10). Estas reacciones adversas se incluyen basadas en la relevancia clínica y seordenan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría.Exploraciones complementarias:Muy frecuentes: aumento de la lipasa.Frecuentes: aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de laaspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalinasanguínea, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatinina fosfoquinasasanguínea, aumento de la glucosa sanguínea, disminución de peso, aumento de peso.Poco frecuentes: aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea, disminución de la glucosasanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, aumento de la urea sanguínea.Frecuencia no conocida: aumento de troponina, disminución del nivel de potasio en sangre, aumentode la bilirrubina no conjugada en sangre.Trastornos cardiacos:Frecuentes: palpitaciones, QT prolongado en el electrocardiograma.Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, fibrilación auricular, derrame pericárdico,enfermedad arterial coronaria, cardiomegalia, soplo cardiaco, bradicardia.Frecuencia no conocida: infarto de miocardio, disfunción ventricular, pericarditis, flúter cardiaco,extrasístoles.Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: neutropenia febril, pancitopenia.Poco frecuentes: trombocitopenia, leucocitosis.Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareo, parestesia.Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, migraña, temblor, hipoestesia, hiperestesia.Frecuencia no conocida: edema cerebral, pérdida de conciencia, neuritis óptica, neuropatía periférica.Trastornos oculares:Poco frecuentes: hemorragia ocular, reducción de la agudeza visual, edema periorbital, conjuntivitis,irritación ocular, sequedad ocular.Frecuencia no conocida: papiloedema, diplopía, visión borrosa, fotofobia, hinchazón en los ojos,blefaritis, dolor ocular.Trastornos del oído y del laberinto:Frecuentes: vértigo.Frecuencia no conocida: trastornos de audición, dolor de oído.Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: disnea, disnea por esfuerzo, tos, disfonía.Poco frecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleural,pleuresía, epistaxis, dolor faringolaríngeo, irritación de garganta.Frecuencia no conocida: hipertensión pulmonar.Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: molestias abdominales, dispepsia, flatulencia.Poco frecuentes: pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, melena, distensión abdominal, úlceras en laboca, reflujo gastroesofágico, estomatitis, boca seca.Frecuencia no conocida: perforación de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal,hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerativa, subileus.Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: disuria, urgencia miccional, nocturia, polaquiuria.Frecuencia no conocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria.Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: sudores nocturnos, eczema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, sequedad de la piel.Poco frecuentes: erupción exfoliativa, equimosis, hinchazón facial.Frecuencia no conocida: eritema nodoso, úlceras en la piel, petequias, fotosensibilidad.Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: dolor torácico músculoesquelético, dolor musculoesquelético.Poco frecuentes: debilidad muscular.Frecuencia no conocida: artritis, hinchazón articular.Trastornos endocrinos:Poco frecuentes: hipertiroidismo.Frecuencia no conocida: hipotiroidismo, tiroiditis.Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes: hipomagnesemia, hiperpotasemia, hiperglucemia.Poco frecuentes: hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, deshidratación,disminución del apetito, aumento del apetito.Frecuencia no conocida: diabetes mellitus, hipercalcemia, hiperfosfatemia.Infecciones e infestaciones:Poco frecuentes: neumonía, infección del tracto urinario, gastroenteritis, faringitis.Frecuencia no conocida: sepsis, bronquitis, herpes simple, candidiasis.Trastornos vasculares:Frecuentes: hipertensión, sofocos.Poco frecuentes: crisis hipertensiva, hematoma.Frecuencia no conocida: shock hemorrágico, hipotensión, trombosis.Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: pirexia.Poco frecuentes: dolor torácico, edema facial, edema gravitacional, síndrome pseudogripal,escalofríos, malestar.Trastornos hepatobiliares:Poco frecuentes: hepatitis.Frecuencia no conocida: hepatotoxicidad, hepatomegalia, ictericia.Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: dolor de las mamas, ginecomastia, disfunción eréctil.Trastornos psiquiátricos:Frecuentes: insomnio.Poco frecuentes: depresión, ansiedad.Frecuencia no conocida: desorientación, estado confusional.

Manufacturer
Novartis Oncology