Drug Description
Une gélule contient 200 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté).Excipient :Lactose monohydraté : 156,11 mg par gélule.
Presentation
GélulePoudre blanche à blanchâtre dans des gélules opaques de gélatine de couleur jaune clair de taille 0, portant l’inscription « NVR/TKI » imprimée en rouge sur la longueur.
Indications
Tasigna est indiqué chez l’adulte dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome de Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib. Les données d’efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.
Adult Dosage
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC.
La posologie recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice.
Tasigna doit être pris deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle environ, en-dehors des repas. La gélule doit être avalée entière avec de l’eau. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant les deux heures précédant la prise du médicament et pendant une heure au moins après celle-ci.
Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Tasigna peut être administré avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.
Adaptations ou modifications de la posologie
Il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement le traitement par Tasigna et/ou réduire la posologie en cas de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie) non reliées à la leucémie sous-jacente (voir tableau 1).
Tableau 1 Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie
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LMC en phase chronique à la posologie de 400 mg deux fois par jour |
PN * < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l |
1. Interrompre le traitement et surveiller l’hémogramme.
2. Reprendre le traitement dans les 2 semaines à la dose initiale si PN > 1,0 x 109/l et/ou plaquettes > 50 x 109/l.
3. Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour. |
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LMC en phase accélérée, à la posologie de 400 mg deux fois par jour |
PN * < 0,5 x 109/l et/ou plaquettes < 10 x 109/l |
1. Interrompre le traitement par Tasigna et surveiller l’hémogramme.
2. Reprendre le traitement dans les 2 semaines à la dose initiale, si PN > 1,0 x 109/l et/ou plaquettes > 20 x 109/l.
3. Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour. |
* PN = polynucléaires neutrophiles
En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et il pourra être repris à la dose de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cela est cliniquement justifié, une nouvelle augmentation de la posologie à 400 mg deux fois par jour doit être envisagée.
Elévation des taux sériques de lipase : En cas d’élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.
Elévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques : En cas d’élévation de la bilirubine de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. La bilirubinémie et les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.
En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel.
Enfants et adolescents
Tasigna ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l’adolescent en dessous de 18 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Patients âgés
Dans les études cliniques, 30 % environ des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable n’a été observée en termes de sécurité et d’efficacité chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.
Insuffisance rénale
Il n’a pas été mené d’études cliniques chez les patients insuffisants rénaux.
Comme le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, la prudence est requise chez ces patients.
Affections cardiaques
Au cours des études cliniques, les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par ex. un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ont été exclus.
La prudence est requise chez les patients présentant une affection cardiaque.
Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Special Precautions
Aplasie médullaire
Le traitement par Tasigna est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3/4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Leur incidence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC en phase accélérée. Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, et une fois par mois ensuite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l’aplasie médullaire a été réversible et elle a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par Tasigna ou en diminuant la posologie.
Allongement de l’intervalle QT
On a constaté que Tasigna entraîne un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque (mesurée par l’intervalle QT sur l’ECG).
Dans l’étude de phase II menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib, la variation moyennée de l’intervalle QTcF dans des conditions standard a été de 6 ms et 8 ms respectivement par rapport aux valeurs initiales. Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez moins de 1 % des patients. Au cours des études cliniques, on n’a observé aucun épisode de torsades de pointes.
Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyennée de l’intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport aux valeurs initiales (IC ± 4 ms). Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF supérieur à 450 ms. En outre, aucun cas d’arythmies cliniquement significatives n’a été observé pendant l’étude, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).
Un allongement significatif de l’intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus comme étant susceptibles d’induire un allongement de l’intervalle QT et/ou des aliments. En présence d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l’intervalle QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.
Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc, tels que ceux :
− présentant un allongement congénital de l’intervalle QT,
− présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative),
− prenant des médicaments anti-arythmiques ou d’autres substances entraînant un allongement de l’intervalle QT.
Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l’intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l’instauration du traitement par Tasigna et lorsque cela est cliniquement justifié. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement par Tasigna, et ces paramètres doivent être surveillés périodiquement au cours du traitement.
Interactions avec d’autres médicaments
L’administration concomitante de Tasigna avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, mais de manière non exhaustive, kétoconazole,itraconazole, voriconazole, moxifloxacine, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l’administration d’un de ces produits s’avère nécessaire, il est recommandé si possible d’interrompre le traitement par Tasigna. Si l’interruption temporaire du traitement par Tasigna n’est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin de déceler un éventuel allongement de l’intervalle QT.
L’utilisation concomitante de Tasigna et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) réduit vraisemblablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, chez les patients recevant Tasigna, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d’induction du CYP3A4.
La suppression de la sécrétion acide gastrique peut réduire l’exposition au nilotinib. L’utilisation concomitante d’antiacides, d’inhibiteurs antihistaminiques H2 ou d’inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée.
Effets des aliments
La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’administration unique d’une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l’AUC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Le Cmax prédictif à l’état d’équilibre du nilotinib était augmenté respectivement de 29 %, 18 % et 22 %. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5 x LSN, si l’augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, étaient exclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent donc être traités avec prudence .
Taux sériques de lipase
On a observé une élévation des taux sériques de lipase. Il est conseillé d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Lactose
Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de nilotinib
