部份中文达洛鲁胺处方资料（仅供参考）
商品名：Nubeqa Filmtabletten
英文名：Darolutamide
中文名：达洛鲁胺薄膜片
生产商：拜耳制药
药品简介
2020年3月31日，欧盟委员会（EC）已批准口服雄激素受体抑制剂（ARi）Nubeqa（darolutamide）上市许可，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，这类患者具有进展为转移性疾病的高风险。
作用机制
Darolutamide是一种雄激素受体(AR)抑制剂，具有灵活的极性取代吡唑结构，能够以高亲和力直接与受体配体结合域结合。Darolutamide竞争性抑制雄激素结合、AR核易位和AR介导的转录。主要代谢物酮-darolutamide表现出与darolutamide相似的体外活性。Darolutamide治疗可降低前列腺肿瘤细胞增殖，从而产生有效的抗肿瘤活性。
药效作用
与安慰剂相比，每天两次口服600mg darolutamide后未观察到平均QTcF间期延长（即大于10ms）
适应症
NUBEQA用于治疗具有发生转移性疾病高风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的成年男性。
用法与用量
剂量
推荐剂量为600mg darolutamide（两片300mg），每天服用两次，相当于每日总剂量为1200mg。在治疗未手术去势的患者期间，应继续使用促黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物进行药物去势。
漏服
如果错过剂量，则应在患者记得下一次计划剂量之前立即服用该剂量。患者不应同时服用两剂以弥补漏服的剂量。
剂量调整
如果患者出现≥3级毒性或无法耐受的不良反应，应暂停给药或减至300mg，每天两次，直至症状改善。然后可以每天两次以600毫克的剂量恢复治疗。
不建议每天两次将剂量减少到300毫克以下，因为疗效尚未确定。
特殊人群
老年
老年患者无需调整剂量。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。对于未接受血液透析的重度肾功能不全（eGFR 15-29mL/min/1.73m2）患者，推荐的起始剂量为300mg，每天两次。
肝功能损害
轻度肝功能损害患者无需调整剂量。
在中度肝受损中达洛鲁胺药代动力学的可用数据是有限的。尚未在严重肝受损患者中研究 Darolutamide。
对于中度和重度肝功能不全（Child-Pugh B级和C级）的患者，推荐的起始剂量为300mg，每天两次。
儿科人群
在儿科人群中没有相关的darolutamide用于治疗nmCRPC的适应症。
给药方法
NUBEQA 用于口服。片剂应与食物一起服用。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
怀孕或可能怀孕的妇女。
保质期
3年
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
PVC/铝箔泡罩包含16个薄膜包衣片。
每包包含96或112片薄膜衣片。
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Nubeqa Filmtabl 300mg,112Stk(Darolutamide)
NUBEQA
Bayer(Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Darolutamidum.
Hilfsstoffe
Calcii hydrogenophosphas, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) corresp. Natrium 2.7 mg, Lactosum monohydricum 186 mg, Magnesii stearas, Povidonum K 30, Hypromellosum 15 cP, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten, 16 mm lang und 8 mm breit, mit der Aufschrift «300» auf einer Seite und «BAYER» auf der anderen Seite.
Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.
Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
Wenn eine Einnahme von NUBEQA vergessen wurde, ist sie vor der nächsten planmässigen Einnahme nachzuholen, sobald sich der Patient erinnert. Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) wurde kein klinisch relevanter Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.
Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child‑Pugh C) auf die Pharmakokinetik von Darolutamid ist nicht bekannt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Analyse der Daten von Patienten mit nmCRPC und krebsfreien Probanden zeigte bei Patienten mit leicht, mässig oder stark (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion keine klinisch relevant erhöhte Darolutamid-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.
Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65‑74 Jahren, 75‑84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
ADT kann das QT-Intervall verlängern
Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Kontrazeption für Männern und Frauen
Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.
Veränderung der Knochendichte
In den klinischen Studien mit Darolutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Es ist davon auszugehen, dass eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Darolutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde über eine Abnahme der Knochendichte berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Interaktionen
Wirkung von NUBEQA auf andere Arzneimittel
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrate
Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP.
Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 5 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem etwa 5-fachen Anstieg der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Rosuvastatin.
Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation des BCRP-Substrats zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.
P-Glycoprotein (P-Gp)-Substrate
Bei gleichzeitiger Gabe von Darolutamid und dem empfindlichen P-Gp-Substrat Dabigatranetexilat wurde kein Anstieg der Dabigatran-Exposition (AUC und Cmax) festgestellt.
Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit P-Gp Substraten ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.
CYP-Substrate
Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 9 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Midazolam um 29% bzw. 32%.
In vitro wurde der Metabolismus ausgewählter CYP Substrate von Darolutamid in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.
Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit CYP-Substraten (z.B. Warfarin, L Thyroxin, Omeprazol) ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.
Wirkung anderer Arzneimittel auf NUBEQA
CYP3A4- und P-Gp-Induktoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Gp.
Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors und P-Gp-Induktors Rifampicin (600 mg) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um 72% bzw. 52%.
Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren und P-Gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) während der Behandlung mit NUBEQA sollte vermieden werden. Daher ist die Wahl einer Begleitmedikation ohne oder mit einem schwachen Induktionspotenzial für CYP3A4 oder P-Gp in Betracht zu ziehen.
CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Gp und dem BCRP.
Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitors Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den folgenden 7 Tagen) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zusammen mit einer Mahlzeit) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um das 1.7-Fache bzw. 1.4-Fache.
Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen monitoriert werden; die NUBEQA Dosierung sollte je nach Bedarf angepasst werden.
In Vitro Studien
In vitro hemmt Darolutamid OATP1B1 and OATP1B3.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Gabe von 600mg(2 Tabletten zu je 300mg)werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2‑5 Tagen erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0‑ bis 2.5‑fache. Für den Hauptmetaboliten Keto‑Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.
Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto‑Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.
Metabolismus
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C‑Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto‑Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto‑Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C‑Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.
Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto‑Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.
Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto‑Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5‑ bzw. 1.9‑fache erhöht. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh C) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5‑ bzw. 1.6‑fache erhöht.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine um das 1.1‑ bzw. 1.3‑fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (48-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, japanisch, nichtjapanisch asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.
Präklinische Daten
Abgesehen von den beobachteten Veränderungen der Reproduktionsorgane in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Systemische Toxizität
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden(bis 39 Wochen)mit Dosen≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen‑ und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4‑ bis 8‑wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet.Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Im bakteriellen Mutagenesetest(Ames-Test)induzierte Darolutamid keine Mutationen. In vitro induzierte Darolutamid in hohen Konzentrationen strukturelle Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten. Allerdings wurde in vivo anhand der kombinierten Ergebnisse des Mikronukleustests im Knochenmark und des Comet‑Assays in Leber und Zwölffingerdarm von Ratten keine Genotoxizität festgestellt. Insgesamt zeigte Darolutamid kein relevantes genotoxisches Potenzial in Hinblick auf die Anwendung am Menschen.
Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von NUBEQA durchgeführt.
Embryotoxizität/Teratogenität
Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität(Fertilität)
Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden im männlichen Reproduktionssystem Atrophie und Hypospermie beobachtet, was mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid übereinstimmt.
Weitere Daten
Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Zulassungsnummer
67521 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
Herstellerin
Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finnland.
Stand der Information
Juni 2020