部份中文噻托溴铵和奥达特罗处方资料（仅供参考）
商品名：Spiriva Respimat Inhalation Spray
英文名：tiotropium bromide and olodaterol
中文名：噻托溴铵和奥达特罗组合吸入喷雾
生产商：勃林格殷格翰
药品简介
近日，新药Striverdi Respimat(tiotropium bromide and olodaterol)已在欧盟上市许可，做为每日一次的吸入性疗法，用于COPD患者的维持治疗。
Striverdi® Respimat是一种速效、长效支气管扩张剂，用于COPD患者的维持治疗。作为一种高度选择性吸入性长效β2-拮抗剂（LABA），是首个剂量给药后5分钟内便能够提供显著的支气管扩张作用，并能够持续改善FEV1超过24小时。
COPD恶化是指症状的突然恶化，如呼吸困难、咳嗽、粘液分泌和极度疲劳。病情加重可能对COPD患者产生重大负面影响，因为它们可能导致永久性肺部损伤，并可能导致长期住院甚至死亡。除了对人们的健康造成不利影响外，COPD恶化对整个医疗系统也有重大负担。
作用机制
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat是一种固定剂量的联合吸入溶液，含有长效毒蕈碱受体拮抗剂噻托溴铵和长效β2肾上腺素能激动剂奥洛他罗（LAMA/LABA），通过Spiolto Respimat软雾吸入器装置输送。
这两种活性成分由于其不同的作用模式而提供额外的支气管扩张作用。由于毒蕈碱受体在中央气道中更为突出，而ß2肾上腺素受体在外周气道中的表达水平更高，噻托溴铵和奥洛他罗的组合应能在肺部所有区域提供最佳的支气管扩张。
噻托溴铵
溴化噻托溴铵是毒蕈碱受体的长效特异性拮抗剂。它与M1至M5亚型具有相似的亲和力。在气道中，噻托溴铵与支气管平滑肌组织中的M3受体竞争性和可逆性结合，对抗乙酰胆碱的胆碱能（支气管收缩）作用，导致支气管平滑肌松弛。该作用具有剂量依赖性，持续时间超过24小时。作为一种N-四元抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时具有局部（支气管）选择性，在可能发生全身抗胆碱能作用之前显示出可接受的治疗范围。
奥达特罗
奥洛达特罗对人β2肾上腺素受体具有高亲和力和高选择性。体外研究表明，与β1肾上腺素受体相比，奥洛达特罗对β2肾上腺素受体的激动剂活性高241倍，与β3肾上腺素受体相比激动剂活性大2299倍。该化合物通过吸入局部给药后β2肾上腺素受体的结合和激活发挥其药理学作用。
气道中这些受体的激活会刺激细胞内腺苷酸环化酶，这是一种介导环-3’，5’腺苷单磷酸（cAMP）合成的酶。cAMP水平升高通过舒张气道平滑肌细胞诱导支气管扩张。奥洛达特罗具有长效选择性β2肾上腺素受体激动剂（LABA）的临床前特征，起效快，作用持续时间至少24小时。
β肾上腺素受体分为三种亚型，主要在心肌上表达的β1肾上腺素受体、主要在气道平滑肌上表达的α2肾上腺素受体和主要在脂肪组织上表达的γ3肾上腺素受体。Beta2激动剂引起支气管扩张。尽管β2肾上腺素受体是气道平滑肌中的主要肾上腺素受体，但它也存在于各种其他细胞的表面，包括肺上皮和内皮细胞以及心脏中。β2受体在心脏中的确切功能尚不清楚，但它们的存在增加了即使是高选择性β2肾上腺素能激动剂也可能具有心脏作用的可能性。
适应症
Spiolto Respimat是一种维持性支气管扩张剂，用于缓解成年慢性阻塞性肺病（COPD）患者的症状。
用法与用量
剂量
该药品仅供吸入使用。该药筒只能插入Respimat吸入器中使用。
Respimat吸入器的两次抽吸包含一次药物剂量。
成年人
推荐剂量为5微克噻托溴铵和5微克奥洛他罗，在一天中的同一时间从Respimat吸入器中以两次抽吸的形式给药。
不应超过推荐剂量。
老年人
老年患者可以按推荐剂量使用Spiolto Respimat。
肝损伤和肾损伤
Spiolto Respimat含有噻托溴铵（一种主要通过肾脏排泄的药物）和奥洛他罗（主要在肝脏代谢）。
肝损伤
轻度和中度肝损伤的患者可以按推荐剂量使用Spiolto Respimat。
目前尚无关于奥洛他罗用于严重肝损伤患者的数据。
肾功能损害
肾功能受损的患者可以按推荐剂量使用Spiolto Respimat。
对于中度至重度损伤（肌酸酐清除率≤50ml/min）的患者，Spiolto Respimat含有olodaterol。在严重肾损伤患者中使用奥洛他罗的经验有限。
儿科人群
Spiolto Respimat在儿科人群（18岁以下）中没有相关使用。
给药方法
本药品仅供吸入使用。该药筒只能插入Respimat可重复使用的吸入器中使用。Respimat是一种产生吸入喷雾的吸入器设备。它适用于单个患者，并用于一个药筒输送的多个剂量。
Respimat可重复使用的吸入器允许更换药筒，最多可与6个药筒一起使用。
患者在开始使用Spiolto Respimat之前，应阅读有关如何使用Respimats可重复使用吸入器的说明。
为了确保药品的正确使用，医生或其他医疗保健专业人员应向患者展示如何使用吸入器。
Respimat可重复使用吸入器的操作和使用说明
患者每天只需要使用一次这种吸入器。每次服用两次。
•如果Spiolto Respimat未使用超过7天，则向地面喷出一口。
•如果Spiolto Respimat已超过21天未使用，请重复“准备使用”下的步骤4至6，直到看到云为止。然后再重复步骤4到6三次。
如何护理Respimat可重复使用的吸入器
每周至少用湿布或纸巾清洁一次接口，包括接口内的金属部分。
吹口中的任何轻微变色都不会影响Respimat可重复使用的吸入器性能。
如有必要，用湿布擦拭Respimat可重复使用吸入器的外部。
何时更换吸入器
当患者使用了带有6个药筒的吸入器时，请购买一个新的Spiolto Respimat包，里面装着吸入器。
准备使用
转弯
•保持盖子关闭。
•沿标签上箭头的方向转动透明底座，直到发出咔嗒声（半圈）。
打开
•打开盖子，直至其完全打开。
压力机
•缓慢而充分地呼气。
•关闭吹口周围的嘴唇，不要盖住通风口。将吸入器指向喉咙后部。
•通过口腔缓慢深呼吸时，按下剂量释放按钮，并在舒适的时间内继续缓慢吸气。
•屏住呼吸10秒或尽可能长时间保持舒适。
•重复TURN、OPEN、PRESS，共吹2次。
•关闭盖子，直到再次使用吸入器。
何时更换Spiolto Respimat滤芯剂量指示器显示药筒中剩余的抽吸次数。
•剩余60次抽吸。
•剩余不到10次抽吸。获取一个新墨盒。
•墨盒已用完。转动透明底座将其松开。吸入器现在处于锁定位置。从吸入器上拔下药筒。插入一个新墨盒，直至发出咔嗒声（请参阅步骤2）。新卡盘将比第一个卡盘伸出更多（继续执行步骤3）。记得把透明底座放回原处，打开吸入器。
禁忌症
对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。
对阿托品或其衍生物（如异丙托品或托吡酮）过敏史。
保质期
3年
墨盒在用保质期：3个月
吸入器在用保质期：1年
推荐用途：每个吸入器6个药筒
注：RESPIMAT可重复使用吸入器的功能已在540次致动（对应9个药筒）的测试中得到证明。
存的特殊注意事项
不要冻结。
容器的性质和内容
与药品接触的容器的类型和材料：
溶液填充到聚乙烯/聚丙烯筒中，该筒带有带集成硅胶密封圈的聚丙烯帽。弹药筒装在一个铝制圆筒内。
每个药筒含有4毫升吸入溶液。
提供的包装尺寸和设备：
单包：1个Respimat可重复使用的吸入器和1个药筒，可提供60次抽吸（30剂药物）
三包：1个Respimat可重复使用的吸入器和3个药筒，每个药筒可提供60次抽吸（30剂药物）
单次补充包：1个药筒，可提供60次泡芙（30剂药物）
三重装：3个药筒，每个药筒可提供60次泡芙（30剂药物）
请参阅随附的Spiolto® Respimat®完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/6902/smpc
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Spiolto® Respimat® (wiederverwendbar)
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum) und Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
Hilfsstoffe
Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1.1 µg, dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lösung zur Inhalation.
Pro Hub werden 2,5 Mikrogramm Olodaterol und 2,5 Mikrogramm Tiotropium abgegeben
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Spiolto Respimat ist für die bronchienerweiternde Erhaltungstherapie von symptomatischen Patienten mit COPD indiziert, bei welchen eine tief dosierte LAMA oder LABA-Monobehandlung allein nicht genügend ist.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol und 5 Mikrogramm Tiotropium. Dies entspricht zwei Sprühstössen aus dem Respimat-Inhalator, die einmal täglich jeweils zur gleichen Tageszeit verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Spiolto Respimat enthält Olodaterol, das überwiegend in der Leber metabolisiert wird.
Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden. Zur Anwendung von Olodaterol bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden.
Spiolto Respimat enthält Tiotropium, das vorwiegend renal ausgeschieden wird. Daher sollte die Anwendung von Spiolto Respimat bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung engmaschig überwacht werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Spiolto Respimat als COPD-Therapie bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spiolto Respimat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
Kontraindikationen
Die Anwendung von Spiolto Respimat ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Olodaterol oder Tiotropium sowie einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.
Spiolto Respimat ist auch kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Atropin oder eines seiner Derivate, z.B. Ipratropium oder Oxitropium.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Spiolto Respimat enthält Benzalkoniumchlorid, dieser Bestandteil kann keuchende Atmung und Atemschwierigkeiten (Bronchospasmen - krampfartige Verengungen der Atemwege) hervorrufen, insbesondere, wenn Sie an Asthma leiden.
Präklinische Daten
Toxizität bei einmaliger Verabreichung
In den für die Kombination Tiotropium + Olodaterol an Mäusen und Ratten durchgeführten Studien zur Toxizität bei einmaliger Inhalation mit drei Dosisverhältnissen wurde eine geringe akute Toxizität nachgewiesen. Bei Mäusen betrug die ungefähre letale Dosis (ALD) 34,8+36,6 mg/kg für Tiotropium+Olodaterol im Verhältnis 1:1. Bei Ratten traten keine Todesfälle auf, daher betrugen die ALD >17,9+18,8 mg/kg für Tiotropium/Olodaterol im Verhältnis 1:1.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Zur Toxizität bei wiederholter Inhalation für die Kombination Tiotropium + Olodaterol wurden Studien an Ratten (4 Wochen) und Hunden (bis zu 13 Wochen) mit unterschiedlichen Dosisverhältnissen durchgeführt. In den 13‑wöchigen Studien an Hunden waren die Entwicklung des Körpergewichts, klinische Zeichen, Veränderungen im kardiovaskulären System und der entsprechenden Enzymaktivitäten sowie makroskopische und mikroskopische Pathologiebefunde charakteristisch für beta2-agonistische und anticholinerge Effekte. In den 13‑wöchigen Toxizitätsstudien mit dem Dosisverhältnis 1:1 für Tiotropium/Olodaterol betrugen die NOAEL 14+16 μg/kg/Tag.
Genotoxizität
Untersuchungen zur in‑vitro-Mutagenität der Einzelsubstanzen Tiotropium bzw. Olodaterol ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential. In einem in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten war die Kombination Tiotropium+Olodaterol nach Inhalation von Dosen bis zu 2266+2174 μg/kg/Tag über 4 Wochen (Dosisverhältnis 1:1) frei von genotoxischem Potential.
Kanzerogenität
Für die Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Tiotropium: zeigte in entsprechenden Studien an Mäusen und Ratten keinerlei kanzerogenes Potential.
Olodaterol: die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte bei Expositionen, die etwa das 2235‑fache bzw. 715‑fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, klassen- und nagetierspezifische Leiomyome im Mesovarium. Die lebenslange Behandlung von Mäusen induzierte bei Expositionen, die etwa das 477‑fache bis 3596‑fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, Tumore in der glatten Uterusmuskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) sowie fokale Keimstrang-Stromahyperplasien und fokale luteale Hyperplasien im Ovar. Auch dies gilt als Klasseneffekt bei Nagetieren nach Mehrfachgabe. Beide Studien lassen hinsichtlich Kanzerogenität und chronischer Toxizität keine besonderen Gefahren von Olodaterol für den Menschen erkennen.
Im in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten nach Inhalation (bis zum ca. 1092‑fachen der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) und den in‑vitro-Tests zur Mutagenität (Ames-Test, Test an Lymphomzellen der Maus) war Olodaterol auch in sehr hohen Dosen frei von genotoxischem Potential. Bei Ratten wurde nach intravenöser Gabe von Dosen, die mindestens das 5500‑fache der 5 μg-Dosis (bezogen auf die AUC(0-24h)) betrugen, ein vermehrtes Auftreten von Mikronuklei beobachtet, was möglicherweise auf eine arzneimittelbedingte (kompensatorische) Erythropoese zurückzuführen ist.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Der Spiolto Respimat Inhalator ist spätestens 3 Monate nach der ersten Anwendung zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Siehe der Packung beigelegte Gebrauchsanweisung des Respimat Inhalator wiederverwendbar
Zulassungsnummer
67352 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.